Zidovudine
| Bewijsniveau: L4 | Voorspelde indicaties: 6 |
Inhoudsopgave
Zidovudine: Van hiv/aids naar felien verworven immuundeficiëntiesyndroom (kattenaids)
Samenvatting in het kort
Zidovudine is een antiviraal middel uit de groep van de nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). Het wordt van oudsher gebruikt bij hiv-infectie en aids. Het TxGNN-model voorspelt dat het ook werkzaam kan zijn bij felien verworven immuundeficiëntiesyndroom (kattenaids). Voor deze voorspelling zijn geen klinische studies geregistreerd. Er zijn 20 publicaties, vrijwel allemaal diermodelstudies of veterinaire studies.
Snel overzicht
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Hiv-infectie en aids (op basis van de kennisgraaf van TxGNN) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Felien verworven immuundeficiëntiesyndroom (kattenaids) |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,96% |
| Bewijsniveau | L4 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaalde (ingetrokken) registraties |
| Aantal registraties | 4 (alle ingetrokken) |
| Aanbevolen besluit | Hold |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Gedetailleerde gegevens over het werkingsmechanisme zijn momenteel niet beschikbaar in de voor dit rapport samengestelde data. Op basis van bekende informatie is zidovudine een thymidine-analoog uit de NRTI-klasse. Het wordt in cellen gefosforyleerd tot de trifosfaatvorm, die het reverse transcriptase van hiv remt en de verlenging van het DNA-molecuul stopt. De werkzaamheid bij hiv/aids is goed vastgesteld.
Het feliene immuundeficiëntievirus (FIV) is een lentivirus dat net als hiv gebruikmaakt van reverse transcriptase. Daardoor lijkt het mechanisme mechanistisch overdraagbaar. FIV-infectie bij katten wordt al lang gebruikt als diermodel voor hiv. Het bewijs is echter uitsluitend veterinair of afkomstig uit diermodellen (katten, SCID-kattenmuizen). Er zijn ook toxiciteitsbevindingen bij katten die met het felien leukemievirus zijn besmet. Dit bewijs ondersteunt dus geen nieuwe indicatie voor mensen. Het gaat bovendien om een diergeneeskundige aandoening en niet om een herpositioneringsdoel voor de humane geneeskunde.
Klinisch trialbewijs
Momenteel geen gerelateerde klinische studies geregistreerd.
Literatuurbewijs
Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) gevonden. De onderstaande selectie bestaat uit dierstudies, veterinaire klinische vergelijkingen en één overzichtsartikel.
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 22816032 | 2012 | Veterinaire klinische vergelijking (natuurlijk geïnfecteerde katten) | Viruses | Vergelijking van zidovudine alleen en in combinatie met interferon-α, lamivudine of valproaat bij FIV-katten, met een jaar follow-up van viral load en CD4+/CD8+-ratio |
| 7495172 | 1995 | Veterinaire studie | Zentralblatt für Veterinärmedizin A | Langdurige orale behandeling met AZT (5 mg/kg driemaal daags) bij FIV-positieve katten met klinische symptomen, vergeleken met conventionele symptomatische therapie |
| 1363008 | 1992 | Veterinaire studie | Veterinary Immunology and Immunopathology | Werkzaamheid en bijwerkingen van AZT en PMEA bij katten met FIV of FeLV en klinische symptomen |
| 8381867 | 1993 | Dierstudie | Journal of AIDS | Profylactische zidovudine voorkwam vroege viremie en lymfocytendaling, maar niet de primaire infectie bij FIV-geïnoculeerde katten |
| 7749786 | 1995 | Dierstudie | J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol | Vroege onderdrukking van viremie door ZDV veranderde de verspreiding van FIV niet. CD4-aantallen waren hoger bij behandelde katten |
| 7688949 | 1993 | Dierstudie | Archives of Virology | Zidovudine voorkwam infectie niet, maar de virustiter in plasma was na 2 weken significant lager dan bij controles |
| 2178336 | 1990 | Dierstudie (combinatietherapie) | Antimicrob Agents Chemother | Interferon-α met zidovudine bij presymptomatische FeLV-katten met immuundeficiëntiesyndroom |
| 2163339 | 1990 | Dierstudie (toxiciteit) | Fundam Appl Toxicol | Toxiciteit van zidovudine in verschillende doseringen (7,5–60 mg/kg per dag) bij FeLV-geïnfecteerde katten |
| 7618256 | 1995 | Diermodelstudie (SCID-kattenmuizen) | Vet Immunol Immunopathol | Lagere provirusbelasting en betere humorale immuunfunctie bij met AZT behandelde, met FIV geïnoculeerde muizen |
| 8820595 | 1995 | Overzichtsartikel | Seminars in Veterinary Medicine and Surgery | Overzicht van zorg voor katten met FIV/FeLV, inclusief virusspecifieke therapie met zidovudine |
Informatie over de Nederlandse markt
Alle vier de registraties zijn ingetrokken (doorgehaald). Er is geen geldige registratie voor zidovudine als enkelvoudig middel of als combinatieproduct. Gegevens over de goedgekeurde indicatie zijn niet beschikbaar in de samengestelde data.
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Status |
|---|---|---|---|
| RVG 112406 | Lamivudine/Zidovudine Hetero Europe 150 mg/300 mg | Filmomhulde tabletten | Ingetrokken |
| RVG 108919 | Lamivudine/Zidovudine Hexal 150/300 mg | Filmomhulde tabletten | Ingetrokken |
| RVG 110864 | Abacavir/Lamivudine/Zidovudine 300/150/300 mg Teva | Filmomhulde tabletten | Ingetrokken |
| RVG 113105 | Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan 300 mg/150 mg/300 mg | Filmomhulde tabletten | Ingetrokken |
Veiligheidsoverwegingen
De gegevens uit de kennisgraaf zijn geen bijsluitertekst. Voor de officiële waarschuwingen en contra-indicaties moet de SmPC worden geraadpleegd.
- Contra-indicaties/risicoaandoeningen volgens de kennisgraaf (TxGNN): leverfalen, leverziekte, nierziekte, pyureter, pancreatitis, galblaasaandoening, myopathie, spieraandoeningen, skeletspieraandoening, familiaire periodieke paralyse, neutropenie, agranulocytose, hypertriglyceridemie, obesitas (waaronder monogene obesitas), anemie (waaronder macrocytaire anemie), leververvetting, niet-alcoholische steatohepatitis, lactaatacidose, dermatomyositis en myositis.
- Hematologische toxiciteit: een overzichtsartikel (PMID 2201071) beschrijft dat zidovudine toxisch is voor myeloïde en erytroïde voorlopercellen in het beenmerg. Anemie en leukopenie zijn doorgaans tijds- en dosisafhankelijk.
- Geneesmiddelinteracties: er zijn in totaal 267 interacties gevonden. De belangrijkste (matig) zijn:
- amfotericine B (inclusief cholesterylsulfaat- en lipidecomplexformuleringen);
- corticosteroïden (betamethason, budesonide, dexamethason, hydrocortison, prednisolon, prednison, triamcinolon);
- naltrexon;
- rosuvastatine;
- simvastatine;
- orlistat.
Minder belangrijke interacties zijn cimetidine en claritromycine. Voor pantoprazol, morfine, metformine en omeprazol is het niveau onbekend.
Conclusie en vervolgstappen
Besluit: Hold
Onderbouwing:
- De voorspelling betreft een diergeneeskundige aandoening (kattenaids) en wordt alleen ondersteund door diermodel- en veterinaire studies (bewijsniveau L4). Er zijn geen klinische studies en er is geen bewijs voor een humane indicatie.
- De registraties in Nederland zijn alle ingetrokken en er is geen geldige handelsvergunning meer.
Aanvullende opmerking over andere voorspellingen: twee andere voorspellingen voor zidovudine hebben wel sterk bewijs, maar vallen vrijwel samen met de oorspronkelijke indicatie. Dit zijn AIDS-gerelateerd complex en congenitale hiv-infectie (preventie van moeder-op-kindoverdracht), beide met bewijsniveau L1 en de aanbeveling “Proceed with Guardrails”. Ze ondersteunen vooral het bekende gebruik bij hiv en vormen geen echte herpositionering. In de huidige praktijk wordt bovendien combinatie-antiretrovirale therapie gebruikt en is monotherapie met zidovudine achterhaald.
Om verder te gaan is het volgende nodig:
- Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank, om de mechanistische analyse te onderbouwen.
- De SmPC/bijsluiter van het CBG-MEB voor waarschuwingen en contra-indicaties, nodig voor een veiligheidsscreening.
- Een heldere beoordeling of een diergeneeskundige indicatie binnen de scope van deze herpositionering valt (veterinair kader, niet CBG-MEB/EMA humaan).
- Bij een eventuele humane toepassing: een monitoringplan voor hematologische toxiciteit en een beoordeling van geneesmiddelinteracties.
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.