Verapamil
| Bewijsniveau: L4 | Voorspelde indicaties: 7 |
Inhoudsopgave
- Verapamil
- Verapamil: Van hypertensie en hartritmestoornissen naar pulmonale hypertensie door longziekte en/of hypoxie
Verapamil: Van hypertensie en hartritmestoornissen naar pulmonale hypertensie door longziekte en/of hypoxie
Samenvatting in één alinea
Verapamil is een calciumkanaalblokker die oorspronkelijk wordt gebruikt bij hypertensie, atriumfibrilleren, acuut coronair syndroom, Prinzmetal-angina en ventriculaire tachycardie. Het TxGNN-model voorspelt dat het mogelijk werkzaam is bij pulmonale hypertensie door longziekte en/of hypoxie. Hiervoor zijn geen klinische studies gevonden, en de 20 gevonden publicaties bestaan vooral uit indirecte preklinische onderzoeken en reviews. Het bewijs is daarmee beperkt (niveau L4).
Opmerking: de hoogst gerangschikte voorspelling van het model is “obsolete bundle branch block” (score 99,6%). Deze term is verouderd, en verapamil kan juist geleidingsstoornissen verergeren. Daarom is hieronder de voorspelling met het meeste onderliggende bewijs uitgewerkt (rang 4), en zijn de overige voorspellingen kort samengevat.
Snel overzicht
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Hypertensie, atriumfibrilleren, acuut coronair syndroom, Prinzmetal-angina, ventriculaire tachycardie (afkomstig uit de kennisgraaf; de vergunningsteksten bevatten geen indicatietekst) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Pulmonale hypertensie door longziekte en/of hypoxie |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,26% |
| Bewijsniveau | L4 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaalde (ingetrokken) registratie |
| Aantal vergunningen | 1 (0 geldig, 1 doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Hold |
Overzicht van alle voorspelde indicaties
| Rang | Voorspelde indicatie | Score | Bewijsniveau | Advies |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Obsolete bundle branch block (verouderde term) | 99,62% | L5 | Hold |
| 2 | Maligne hypertensieve nierziekte | 99,27% | L5 | Hold |
| 3 | Maligne renovasculaire hypertensie | 99,27% | L5 | Hold |
| 4 | Pulmonale hypertensie door longziekte en/of hypoxie | 99,26% | L4 | Onderzoeksvraag |
| 5 | Pulmonale hypertensie met onduidelijk multifactorieel mechanisme | 99,26% | L5 | Hold |
| 6 | Braddock-syndroom | 99,15% | L5 | Hold |
| 7 | Periodieke paralyse met voorbijgaand compartimentachtig syndroom | 99,08% | L5 | Hold |
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Voor de werking van verapamil zijn in de voor dit rapport samengestelde gegevens geen mechanismegegevens opgenomen. Verapamil is bekend als L-type calciumkanaalblokker: het remt de instroom van calcium in gladde spiercellen en hartcellen, waardoor de vaatweerstand daalt en de AV-geleiding vertraagt. Dit verklaart de werking bij hypertensie en ritmestoornissen.
Mechanistisch is het denkbaar dat dezelfde vaatverwijding ook in de longvaten optreedt en hypoxie-gerelateerde vasoconstrictie vermindert. Enkele preklinische publicaties ondersteunen dit indirect: pulmonale vaatverwijding via L-type calciumkanalen (rat, ex vivo), bescherming na hypoxische en septische schade (in vitro) en aangetaste contractiliteit van longslagaders na langdurige hoogtehypoxie (schaap).
Er zijn echter belangrijke kanttekeningen. Dit zijn indirecte bevindingen, meestal uit dier- of ex-vivo-onderzoek, en veel van de gevonden artikelen zijn niet relevant (migraine, netvliesbescherming, schimmelproducten, multifocale atriale tachycardie). Bovendien worden calciumkanaalblokkers klinisch niet aanbevolen bij pulmonale hypertensie door longziekte: ze kunnen de hypoxische vasoconstrictie, die ventilatie en perfusie op elkaar afstemt, verstoren en de gasuitwisseling verslechteren. Verapamil wordt bij pulmonale arteriële hypertensie bovendien doorgaans vermeden vanwege het negatief inotrope effect.
Bewijs uit klinische studies
Er zijn momenteel geen gerelateerde klinische studies geregistreerd.
Bewijs uit de literatuur
Hieronder staan de meest relevante publicaties (preklinisch en review; geen RCT’s gevonden).
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 24977753 | 2014 | Preklinisch (dier) | J Trauma Acute Care Surg | Verapamil behield de functie van het cytoskelet in een intestinaal in-vitromodel na hypoxie-reoxygenatie |
| 21962069 | 2011 | Preklinisch (dier/ex vivo) | High Alt Med Biol | Langdurige hypoxie en serotonine-gemedieerde contractiliteit van longslagaders via o.a. L-type calciumkanalen bij schapen |
| 9768801 | 1998 | Preklinisch (ex vivo) | Anesth Analg | Ketamine-gemedieerde pulmonale vaatverwijding verloopt deels via L-type calciumkanalen (verapamil gebruikt als hulpmiddel) |
| 6666529 | 1983 | Dierexperiment | Acta Anaesthesiol Scand | Zuurstoftransport tijdens hemodilutie bij normoxische en hypoxische honden met verapamil |
| 8229744 | 1993 | Preklinisch | J Pharmacol Exp Ther | Verapamil vertraagde hypoxie-geïnduceerde celschade in nierbuisjes van de rat |
| 1353873 | 1992 | Review | Pathol Biol | Calciumantagonisten bij migrainepreventie; werkzaamheid niet overtuigend aangetoond (niet direct relevant) |
| 9440591 | 1998 | Review | Chest | Multifocale atriale tachycardie, vaak bij COPD (niet direct relevant) |
| 3288055 | 1988 | Review | Ann N Y Acad Sci | Pathofysiologie van cardiomyocyten (algemeen) |
| 2429105 | 1986 | Review | J Cardiovasc Pharmacol | Fysiologische mechanismen van ventrikelhypertrofie (algemeen) |
| 29267132 | 2018 | Review | J Ocul Pharmacol Ther | Regulatie van excitatoire aminozuurtransmissie in het netvlies (niet relevant) |
Voor de voorspelling “maligne renovasculaire hypertensie” (rang 3) zijn twee publicaties gevonden (PMID 22147655, PMID 10224210); beide gaan niet over verapamil als behandeling en bieden dus geen ondersteuning.
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 57532 | Verapamil HCl Apotex 120 mg, omhulde tabletten (doorgehaald) | Niet beschikbaar | Niet beschikbaar |
Er is in Nederland momenteel geen geldige registratie in de voor dit rapport samengestelde gegevens. Raadpleeg het CBG-MEB voor de actuele status.
Veiligheidsoverwegingen
Contra-indicaties volgens de kennisgraaf (niet gebaseerd op bijsluitertekst): nier- en leverziekte, galblaasziekte, angio-oedeem (diverse vormen), neutropenie en agranulocytose, aortastenose, hypotensie, hypertrofische cardiomyopathie, nierarterie-obstructie, myasthenia gravis en neuromusculaire aandoeningen, ventriculaire tachycardie (waaronder catecholaminerge polymorfe vorm), atrioventriculair blok en hartfalen.
Geneesmiddelinteracties: in totaal zijn 368 interacties gevonden. Voorbeelden:
- Ernstig (Major): loperamide
- Matig (Moderate): hydrocortison, metformine, bupropion, aprepitant, acetylsalicylzuur, dexamethason, budesonide, canagliflozine, cimetidine, claritromycine en diverse calciumzouten
- Licht (Minor): morfine
Voor volledige veiligheidsinformatie (waarschuwingen en contra-indicaties volgens de officiële tekst) raadpleegt u de SmPC. Deze gegevens waren niet beschikbaar voor dit rapport.
Specifiek voor de voorspelde indicatie zijn de AV-blok- en hartfalencontra-indicaties en het negatief inotrope effect relevant, evenals het risico op verslechterde gasuitwisseling bij longziekte.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Hold
Onderbouwing:
- De voorspelling berust vooral op modelscores en indirecte preklinische bevindingen. Er zijn geen klinische studies, en klinische richtlijnen raden calciumkanaalblokkers af bij pulmonale hypertensie door longziekte. De overige voorspellingen missen bewijs of een plausibel mechanisme (bij “bundle branch block” is zelfs schade te verwachten).
- Verapamil heeft in Nederland geen geldige registratie meer, en de veiligheidsgegevens uit de bijsluiter ontbreken (blokkerend hiaat voor veiligheidsscreening).
Om verder te gaan is nodig:
- Veiligheidsinformatie uit de officiële SmPC en bijsluiter (via het CBG-MEB)
- Gegevens over het werkingsmechanisme (bijvoorbeeld via DrugBank)
- Gerichte literatuurstudie en eventueel een systematische review naar calciumkanaalblokkers bij pulmonale hypertensie door hypoxie
- Preklinisch of hemodynamisch onderzoek (bijvoorbeeld een kleine proof-of-concept-studie) dat een specifiek effect van verapamil aantoont
- Beoordeling van de regulatoire route, gezien het ontbreken van een geldige Nederlandse registratie
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.