Topotecan
| Bewijsniveau: L3 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Topotecan: Van ovariumcarcinoom naar mammacarcinoom (borstkanker bij vrouwen)
Samenvatting in het kort
Topotecan is een celdodend middel (cytostaticum) dat oorspronkelijk wordt gebruikt bij ovariumcarcinoom en verwante eierstoktumoren. Het TxGNN-model voorspelt dat het ook werkzaam kan zijn bij mammacarcinoom (borstkanker bij vrouwen). Daarvoor zijn 3 klinische studies en 20 publicaties gevonden. Het bewijs is beperkt: er zijn alleen vroege-fasestudies en oudere onderzoeken, en de enige gepubliceerde fase 2-studie met topotecan bij borstkanker vond geen aanwijzing voor een grotere werkzaamheid.
Snel overzicht
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Ovariumcarcinoom (eierstokkanker) en verwante eierstoktumoren (bron: kennisgraaf, niet uit de productinformatie) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Mammacarcinoom (female breast carcinoma) |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,92% |
| Bewijsniveau | L3 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaalde (ingetrokken) vergunning |
| Aantal vergunningen | 1 (0 geldig, 1 ingetrokken) |
| Aanbevolen besluit | Hold |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Topotecan remt topo-isomerase I, een enzym dat DNA ontwindt tijdens celdeling. Door dit enzym te remmen ontstaan DNA-breuken en sterven snel delende tumorcellen af. Dit mechanisme is niet beperkt tot eierstokkanker en kan in principe bij meerdere solide tumoren werken. Gegevens over het werkingsmechanisme uit de officiële bronnen waren voor dit rapport niet beschikbaar; bovenstaande beschrijving is gebaseerd op de gevonden literatuur.
Zowel eierstokkanker als borstkanker zijn hormoongevoelige gynaecologische tumoren. Ze komen ook samen voor bij erfelijke aanleg (bijvoorbeeld BRCA-mutaties). Preklinisch onderzoek (PMID 37987734) suggereert dat remming van topo-isomerase I in MYC-gedreven kankers leidt tot ophoping van zogeheten R-loops en daardoor tot celdood. Dit geldt ook voor een deel van de borstkankers. Daarnaast is topotecan een substraat van het effluxeiwit BCRP/ABCG2 (PMID 25236865). Dit eiwit werd voor het eerst beschreven in een resistente borstkankercellijn en kan de werkzaamheid en resistentie van topotecan in borstweefsel beïnvloeden.
De klinische onderbouwing is zwak. Er is geen fase 3-onderzoek of gerandomiseerd onderzoek dat een indicatie bij borstkanker ondersteunt. De fase 2-studie met continue infusie topotecan bij gevorderde borstkanker en niet-kleincellig longcarcinoom (PMID 9413954) toonde geen aanwijzing voor verhoogde werkzaamheid.
Bewijs uit klinische studies
| Studienummer | Fase | Status | Aantal deelnemers | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00006032 | Fase 2 | Beëindigd (terminated) | Niet vermeld | Hooggedoseerd topotecan met ifosfamide/mesna en etoposide (TIME), gevolgd door autologe stamceltransplantatie bij gemetastaseerde borstkanker. Beperkt en niet doorslaggevend bewijs. |
| NCT02419495 | Fase 1 | Beëindigd (terminated) | 221 | Veiligheidsstudie van selinexor met diverse standaardchemotherapieën, waaronder topotecan, bij gevorderde maligniteiten. Niet specifiek voor topotecan bij borstkanker. |
| NCT06840886 | Fase 1 | Werft deelnemers | 426 | Eerste-in-mensstudie van het nieuwe middel PHST001 bij gevorderde solide tumoren. De rol van topotecan is onduidelijk; het is geen werkzaamheidsbewijs voor topotecan. |
Bewijs uit de literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 9413954 | 1997 | Fase 2-studie | British Journal of Cancer | Continue infusie van topotecan bij gevorderde borstkanker en niet-kleincellig longcarcinoom: geen aanwijzing voor verhoogde werkzaamheid. |
| 11455218 | 2001 | Pilotstudie | Onkologie | Topotecan als primaire chemotherapie bij hersenmetastasen van borstkanker; kleine pilotstudie. |
| 9425961 | 1997 | Overzichtsartikel | Seminars in Oncology | Bespreekt de mogelijke rol van topotecan bij gevorderde borstkanker, een ziekte waarvoor nieuwe werkzame middelen nodig zijn. |
| 9445630 | 1997 | Overzichtsartikel | Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau | Overzicht van nieuwe geneesmiddelen bij borstkanker. |
| 7910993 | 1994 | Overzichtsartikel | World Journal of Surgery | Behandeling van gemetastaseerde borstkanker; het doel blijft palliatie en kwaliteit van leven. |
| 25236865 | 2015 | Overzichtsartikel | The AAPS Journal | BCRP/ABCG2 is een effluxtransporter die resistentie tegen onder meer topotecan kan geven. |
| 37987734 | 2023 | Preklinisch | Cancer Research | Remming van topo-isomerase I veroorzaakt R-loop-ophoping en synthetische letaliteit in MYC-gedreven borstkankercellen. |
| 10472342 | 1999 | Preklinisch (xenograft) | Anticancer Research | Vergelijking van doxorubicine, cisplatine, irinotecan en topotecan in muismodellen met menselijke tumoren. Irinotecan en doxorubicine remden de borstkankerlijnen. |
| 10930538 | 2000 | Preklinisch (cellijn) | Biochemical Pharmacology | Topotecan-resistente MCF7-borstkankercellen met BCRP/MXR-expressie. |
| 15836850 | 2005 | Preklinisch (cellijn) | Journal of Surgical Research | Effect van quercetine op de cytotoxiciteit van topotecan in MCF-7- en MDA-MB-231-borstkankercellen. |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Geregistreerde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 112402 | Topotecan Fresenius Kabi 1 mg/ml | Concentraat voor oplossing voor infusie | – |
Deze vergunning is doorgehaald. Op dit moment is er dus geen geldig topotecanproduct in de samengestelde Nederlandse gegevens. Bij een eventuele vervolgstap zou dit een belemmering voor de beschikbaarheid kunnen zijn.
Cytotoxiciteit
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Cytotoxiciteitsclassificatie | Klassiek cytotoxisch middel (camptothecinederivaat, topo-isomerase I-remmer) |
| Risico op beenmergsuppressie | Hoog; beenmergsuppressie is de belangrijkste toxiciteit (PMID 11607767) |
| Emetogeniciteit | Laag tot matig (algemene indeling voor intraveneus topotecan; controleer in de SmPC) |
| Te monitoren parameters | Volledig bloedbeeld (hemoglobine, neutrofielen, trombocyten), nierfunctie, leverfunctie, longklachten |
| Veilig hanteren | Ja, volgens de richtlijnen voor het hanteren van cytotoxische geneesmiddelen |
Raadpleeg voor details de waarschuwingen en voorzorgen in de SmPC.
Veiligheidsoverwegingen
De waarschuwingen en contra-indicaties uit de officiële productinformatie (CBG-MEB) waren niet beschikbaar voor dit rapport. Raadpleeg de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) en de bijsluiter voor de volledige veiligheidsinformatie.
- Aandoeningen waarbij voorzichtigheid geboden is (afkomstig uit een kennisgraaf, niet uit de productinformatie): trombocytopenie, neutropenie, agranulocytose, anemie (waaronder macrocytaire anemie), interstitiële longziekte, longfibrose (waaronder postinflammatoire longfibrose), diarree en verminderde nierfunctie.
- Geneesmiddeleninteracties: in totaal zijn 338 interacties gevonden. Belangrijke voorbeelden:
- Ernstig (Major): deferipron, samarium-153-lexidronam.
- Matig (Moderate): eliglustat, rolapitant, jobenguaan (I-131), palifermine, strontiumchloride Sr-89, ibritumomab tiuxetan.
- Licht (Minor): levofloxacine, cafeïne.
Conclusie en vervolgstappen
Besluit: Hold
Onderbouwing:
- Er is geen fase 3-onderzoek of gerandomiseerd bewijs voor topotecan bij borstkanker. De enige gepubliceerde fase 2-studie liet geen verhoogde werkzaamheid zien.
- Er is geen geldige Nederlandse vergunning, en de officiële veiligheidsinformatie ontbreekt.
Om verder te gaan is het volgende nodig:
- De SmPC en bijsluiter van het CBG-MEB of EMA ophalen en beoordelen op waarschuwingen en contra-indicaties.
- Gegevens over het werkingsmechanisme aanvullen vanuit een betrouwbare bron zoals DrugBank.
- Gerichte klinische gegevens verzamelen, bij voorkeur fase 2/3-onderzoek bij borstkanker, met aandacht voor subgroepen zoals MYC-gedreven of triple-negatieve tumoren.
- De beschikbaarheid van een geldig product in Nederland onderzoeken.
- Een monitoringplan opstellen voor beenmergsuppressie en longtoxiciteit.
Opmerking: voor “adult germ cell tumor”, de tweede voorspelde indicatie, is het bewijs sterker (niveau L2, fase 2-studies). Dat kan een logischer vervolgstap zijn dan borstkanker.
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.