Terbutaline
| Bewijsniveau: L1 | Voorspelde indicaties: 3 |
Inhoudsopgave
Terbutaline: Van astma naar obstructieve longziekte
Samenvatting in één zin
Terbutaline is een selectieve bèta-2-agonist (luchtwegverwijder) die oorspronkelijk wordt gebruikt bij astma en aanverwante luchtwegaandoeningen. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn bij obstructieve longziekte, met 15 klinische studies en 20 publicaties in de voor dit rapport samengestelde data. Deze voorspelling ligt sterk in het verlengde van de bestaande indicaties en is daarom eerder een uitbreiding binnen dezelfde ziektefamilie dan een echt nieuwe toepassing.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Astma (daarnaast bronchitis en longemfyseem; de geregistreerde indicatietekst van de Nederlandse vergunning is niet beschikbaar) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Obstructieve longziekte |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,96% |
| Evidentieniveau | L1 |
| Status op de Nederlandse markt | Alleen doorgehaald (geen geldige vergunning) |
| Aantal vergunningen | 1 (doorgehaald) |
| Aanbevolen besluit | Proceed with Guardrails (doorgaan onder voorwaarden) |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Terbutaline is een selectieve bèta-2-adrenerge agonist. Activering van bèta-2-receptoren op gladde spiercellen van de luchtwegen verhoogt het cAMP-gehalte en leidt tot bronchodilatatie. Dit pakt direct de reversibele luchtwegobstructie aan bij astma en COPD. Gedetailleerde gegevens over het werkingsmechanisme ontbreken in de data, maar het bèta-2-agonistmechanisme is goed gevestigd.
De voorspelde indicatie “obstructieve longziekte” overlapt grotendeels met de bestaande indicaties (astma, bronchitis, longemfyseem). Het gaat dus om een uitbreiding binnen dezelfde ziektefamilie. De literatuur bevat bovendien gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies naar terbutaline bij COPD, waarin effecten op longfunctie, inspanningsvermogen en diafragmafunctie zijn onderzocht.
Overige voorspellingen met zwakke onderbouwing:
- Respiratoire malformatie (score 99,52%, evidentieniveau L4, besluit: Hold): terbutaline kan functionele luchtwegobstructie verlichten, maar corrigeert de malformatie niet. De gevonden literatuur gaat vooral over differentiële diagnostiek en niet-gerelateerde onderwerpen. De hoge score weerspiegelt waarschijnlijk netwerknabijheid in de kennisgraaf en geen therapeutisch bewijs.
- Rienhoff-syndroom (score 99,38%, evidentieniveau L5, besluit: Hold): er zijn geen studies of publicaties, en er is geen plausibele mechanistische link. De voorspelling is waarschijnlijk een artefact van graafconnectiviteit.
Klinisch studiebewijs
De tabel hieronder toont de meest relevante studies voor de hoofdvoorspelling (obstructieve longziekte). In de meeste studies is terbutaline een comparator of rescue-medicatie en niet het primaire onderzoeksmiddel.
| Studienummer | Fase | Status | Inclusie | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT02224157 | Fase 3 | Afgerond | 4215 | Symbicort “naar behoefte” vergeleken met Pulmicort tweemaal daags plus terbutaline naar behoefte bij astma; terbutaline als actieve reliever-comparator |
| NCT02149199 | Fase 3 | Afgerond | 3850 | Symbicort naar behoefte vs. terbutaline naar behoefte vs. Pulmicort plus terbutaline bij astma; terbutaline als directe comparator |
| NCT06626620 | Fase 3 | Afgerond | 120 | Intraveneus magnesiumsulfaat vs. terbutaline bij kinderen met acute astma-exacerbatie |
| NCT00849095 | Fase 3 | Afgerond | 860 | Budesonide/formoterol naar behoefte vs. regulier gebruik plus terbutaline naar behoefte bij milde tot matige persisterende astma |
| NCT00252863 | Fase 3 | Afgerond | 1600 | Symbicort-enkelvoudige-inhalatortherapie (SMART) vs. gebruikelijke best practice bij persisterende astma; terbutaline waarschijnlijk als reliever |
| NCT02322788 | Fase 3 | Afgerond | 95 | Cross-overstudie naar de beschermende werking van Bricanyl Turbuhaler M3 vs. M2 tegen methacholine-geïnduceerde bronchoconstrictie bij milde tot matige astma |
| NCT01096017 | Fase 3 | Afgerond | 24 | Relatieve werkzaamheid van terbutaline Turbuhaler 0,4 mg versus salbutamol-pMDI 200 µg bij Japanse volwassenen met astma |
| NCT00837967 | Fase 3 | Afgerond | 25 | Verdraagbaarheid van 10 inhalaties Symbicort versus 10 inhalaties terbutaline bovenop Symbicort bij Japanse volwassenen met astma |
| NCT00839800 | Fase 3 | Afgerond | 2091 | Symbicort SMART vs. Symbicort plus terbutaline naar behoefte bij astma (12 maanden, dubbelblind) |
| NCT00421122 | Fase 3 | Afgerond | 315 | Symbicort Turbuhaler plus Bricasol (terbutaline) pMDI vs. Pulmicort plus Bricasol pMDI bij Chinese COPD-patiënten |
Een aanvullende studie (NCT04973345, fase 2/3, blootstelling-responsrelatie van terbutaline) is ingetrokken zonder inclusie en levert geen bruikbaar bewijs.
Literatuurbewijs
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 29768149 | 2018 | RCT | N Engl J Med | Budesonide-formoterol naar behoefte bij milde astma als alternatief voor conventionele behandelstrategieën |
| 3073804 | 1988 | RCT | Br J Dis Chest | Orale terbutaline verhoogde de kracht van het diafragma bij COPD-patiënten ten opzichte van placebo (dubbelblind, cross-over) |
| 6988343 | 1980 | RCT | Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol | Orale clenbuterol vergeleken met terbutaline bij chronische obstructieve longziekte; bronchodilaterende werking gemeten via FEV1 en luchtwegweerstand |
| 23348973 | 2013 | Review | Am J Respir Crit Care Med | Overzicht van bèta-2-agonisten: kortwerkende middelen, waaronder terbutaline, geven snelle symptoomverlichting |
| 36227333 | 2023 | Systematische review | Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol | Farmacokinetiek van terbutaline bij mensen; gebruikt bij bronchospasme bij astma, bronchitis, emfyseem en COPD |
| 30156361 | 2019 | RCT | Acad Emerg Med | Vernevelde terbutaline met ipratropiumbromide vs. terbutaline alleen bij acute COPD-exacerbatie met niet-invasieve beademing |
| 10384064 | 1999 | Klinische studie | Lung | Eenmalige dosis terbutaline (Bricanyl Turbuhaler) op longfunctie en inspanningsvermogen bij COPD (placebogecontroleerd, cross-over) |
| 1615190 | 1992 | Klinische studie | Respir Med | Geïnhaleerde terbutaline op FEV1, FVC, dyspneu en loopafstand bij COPD (placebogecontroleerd, cross-over) |
| 33065789 | 2020 | Klinische studie | Ann Palliat Med | N-acetylcysteïne gecombineerd met terbutaline bij oudere COPD-patiënten |
| 2951811 | 1986 | Klinische studie | Respiration | Vergelijking van fenoterol-ipratropium met terbutaline bij chronische obstructieve longziekte |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 114188//12480 | Bricanyl 500 Turbuhaler, inhalatiepoeder 500 microgram/dosis | Inhalatiepoeder | Niet beschikbaar |
Deze vergunning is doorgehaald; er is momenteel geen geldige vergunning voor terbutaline in de data van CBG-MEB.
Veiligheidsoverwegingen
Voor dit rapport zijn geen gegevens uit de officiële productinformatie (SmPC) beschikbaar over waarschuwingen en contra-indicaties. Raadpleeg de SmPC voor de veiligheidsinformatie.
Aandoeningen waarbij terbutaline als contra-indicatie wordt genoemd (kennisgraaf, geen bijsluitertekst): hypertensie, epilepsie, hyperglykemie, kaliumtekort, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, plotselinge hartstilstand, hartgeleidingsstoornissen, respiratoir falen, hyperthyreoïdie (inclusief ziekte van Graves en thyreotoxicose), longoedeem, myocardischemie, coronaire hartziekte en placenta-abruptie.
Geneesmiddelinteracties: in totaal zijn 599 interacties geregistreerd. Voorbeelden:
- Matig: epinefrine, acarbose, famotidine, isometheptene, albiglutide, alogliptine, pioglitazon, canagliflozine, chloorpropamide, clarithromycine, loperamide, bisacodyl
- Licht: hydrocortison, triamcinolon, dexamethason, beclometasondipropionaat, betamethason, budesonide
Bij combinatie met antidiabetica is extra aandacht voor de bloedglucose nodig. Dat geldt ook voor combinatie met bèta-blokkers, die de werking van terbutaline kunnen tegengaan (zie studie PMID 6107217).
Conclusie en vervolgstappen
Besluit: Proceed with Guardrails (doorgaan onder voorwaarden)
Onderbouwing:
- Meerdere afgeronde fase 3-studies (waaronder grote studies met 3850 en 4215 deelnemers) en gerandomiseerde COPD-studies ondersteunen het gebruik van terbutaline bij obstructieve luchtwegaandoeningen. In de meeste studies is terbutaline echter comparator of reliever en niet het primaire testmiddel. Omdat de voorspelling grotendeels samenvalt met bestaande indicaties, is de winst als herpositionering beperkt.
- De Nederlandse vergunning is doorgehaald. Voor toepassing in Nederland is dus eerst een nieuwe of herstelde registratie nodig.
Om verder te gaan is nodig:
- Productinformatie (SmPC) van CBG-MEB met waarschuwingen en contra-indicaties, en de goedgekeurde indicatietekst
- Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank
- Beoordeling van de marktpositie en registratiestatus in Nederland (geen geldige vergunning)
- Een veiligheidsmonitoringplan voor patiënten met hart- en vaatziekten, diabetes en hyperthyreoïdie
- Voor de voorspellingen respiratoire malformatie en Rienhoff-syndroom: eerst een mechanistische hypothese en preklinische validatie; voorlopig Hold
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.