Simvastatin
| Bewijsniveau: L1 | Voorspelde indicaties: 8 |
Inhoudsopgave
- Simvastatin
- Simvastatine: Van hyperlipidemie en cardiovasculaire aandoeningen naar familiaire hypercholesterolemie
Simvastatine: Van hyperlipidemie en cardiovasculaire aandoeningen naar familiaire hypercholesterolemie
Samenvatting in één zin
Simvastatine is een cholesterolverlager (statine) die oorspronkelijk wordt gebruikt bij vetstofwisselingsstoornissen en atherosclerotische aandoeningen, waaronder homozygote familiaire hypercholesterolemie en beroerte. Het TxGNN-model voorspelt dat het ook effectief kan zijn bij familiaire hypercholesterolemie, met 8 klinische studies en 20 publicaties die deze richting ondersteunen. Deze voorspelling ligt dicht bij een bestaande indicatie, dus het gaat grotendeels om een bestaand of nauw aansluitend gebruik.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Hypertriglyceridemie, beroerte, cerebrovasculaire aandoeningen, atherosclerose, familiaire gecombineerde hyperlipidemie, homozygote familiaire hypercholesterolemie (volgens de kennisgraaf; de vergunningsdata bevatten geen indicatietekst) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Familiaire hypercholesterolemie |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,63% |
| Bewijsniveau | L1 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaalde registraties (geen geldige vergunning) |
| Aantal vergunningen | 3 (alle 3 doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Simvastatine remt het enzym HMG-CoA-reductase. Daardoor daalt de cholesterolsynthese in de lever en neemt het aantal LDL-receptoren toe, waardoor LDL-cholesterol sneller uit het bloed wordt verwijderd. Dit sluit direct aan bij de pathologie van familiaire hypercholesterolemie, die wordt veroorzaakt door een gestoorde LDL-receptorfunctie.
Homozygote familiaire hypercholesterolemie staat al bij de oorspronkelijke indicaties. De voorspelde indicatie is dus grotendeels een bestaand of zeer nauw aansluitend gebruik. Bij patiënten zonder functionele LDL-receptor is de werking verminderd, waardoor meestal combinatietherapie nodig is (bijvoorbeeld met ezetimib).
Bewijs uit klinische studies
| Studienummer | Fase | Status | Inclusie | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00552097 | Fase 3 | Afgerond | 720 | ENHANCE: ezetimib plus hoge dosis simvastatine versus simvastatine alleen, effect op atherosclerose (halsslagader) bij heterozygote FH |
| NCT00129402 | Fase 3 | Afgerond | 248 | Ezetimib met simvastatine bij adolescenten (10-17 jaar) met heterozygote FH, gerandomiseerd en dubbelblind |
| NCT01709500 | Fase 3 | Afgerond | 249 | Alirocumab versus placebo bij heterozygote FH; simvastatine waarschijnlijk achtergrondtherapie (indirect bewijs) |
| NCT03884452 | Fase 3 | Afgerond | 50 | Ezetimib toegevoegd aan atorvastatine of simvastatine bij homozygote FH |
| NCT03885921 | Fase 3 | Afgerond | 44 | Langetermijnveiligheid (open-label) van ezetimib met atorvastatine of simvastatine bij homozygote FH |
| NCT00654446 | Fase 3 | Afgerond | 442 | Nieren-effecten van rosuvastatine en simvastatine bij dyslipidemie, inclusief heterozygote FH |
| NCT03510884 | Fase 3 | Afgerond | 153 | Alirocumab bij kinderen en adolescenten met heterozygote FH; statine als achtergrondtherapie |
| NCT03510715 | Fase 3 | Afgerond | 18 | Alirocumab bij kinderen en adolescenten met homozygote FH; statine als achtergrondtherapie |
| NCT01890967 | Fase 2 | Afgerond | 527 | Doseringsstudie van LY3015014 bij primaire hypercholesterolemie; statines als achtergrondtherapie |
Slechts twee studies (NCT00552097 en NCT00129402) geven direct bewijs voor een simvastatine-gebaseerde behandeling bij FH. In de overige studies is simvastatine vooral achtergrondtherapie.
Bewijs uit de literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 18376000 | 2008 | Gerandomiseerde studie (ENHANCE) | N Engl J Med | Simvastatine met of zonder ezetimib bij FH; effect van ezetimib op de progressie van atherosclerose |
| 28685504 | 2017 | Systematische review (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Statines bij kinderen met familiaire hypercholesterolemie |
| 12908847 | 2003 | Review | Drug Safety | Voordelen en risico’s van simvastatine bij FH |
| 15794711 | 2005 | Review | Expert Opin Drug Saf | Beoordeling van voordelen en risico’s van simvastatine bij FH op lange termijn |
| 11383320 | 2001 | Klinische studie | Nutr Metab Cardiovasc Dis | Atorvastatine versus simvastatine bij heterozygote FH: bereiken van het LDL-C-doel en stollingsparameters |
| 41824590 | 2026 | Richtlijn | J Am Coll Cardiol | Richtlijn 2026 voor de behandeling van dyslipidemie (ACC/AHA e.a.) |
| 35629051 | 2022 | Dwarsdoorsnede-onderzoek | J Clin Med | Effect van simvastatine op cellulaire immuniteit bij kinderen met FH |
| 18638604 | 2008 | Commentaar | Am J Cardiol | Kritische analyse van de ENHANCE-studie en het gebruikte surrogaateindpunt |
| 1346327 | 1992 | Klinische studie | Lancet | Simvastatine en lipoproteïne(a) |
| 28437620 | 2017 | Richtlijn | Endocr Pract | AACE/ACE-richtlijn voor dyslipidemie en preventie van hart- en vaatziekten |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 118547//13194 | Zocor 20 mg, filmomhulde tabletten | Niet beschikbaar | Niet beschikbaar (doorgehaald) |
| RVG 119659//30930 | Inegy 10 mg/80 mg, tabletten | Tablet | Niet beschikbaar (doorgehaald) |
| RVG 120559//30930 | Inegy 10 mg/80 mg, tabletten | Tablet | Niet beschikbaar (doorgehaald) |
Alle drie de vergunningen zijn doorgehaald. Volgens de verzamelde gegevens is er dus momenteel geen geldige CBG-MEB-registratie voor deze producten. Let op: deze gegevens zijn beperkt en kunnen onvolledig zijn; controleer de actuele registerstatus bij het CBG-MEB.
Veiligheidsoverwegingen
- Aandoeningen met een mogelijke contra-indicatie (volgens de kennisgraaf, niet op basis van bijsluitertekst): pancreatitis, leverziekte, galblaasaandoeningen, trombocytopenie, hyperglykemie, maagzweer, myopathie en spierziekten, rabdomyolyse, diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, hypotensie, jicht, middelenmisbruik, stollingsstoornissen, acuut coronair syndroom, coronaire hartziekte en myocardinfarct, hemoglobinopathie en hypofosfatemie. Deze lijst is afkomstig uit een kennisgraaf en moet worden getoetst aan de SmPC.
- Geneesmiddelinteracties: In totaal zijn 983 interacties gevonden. Voorbeelden van interacties met niveau “Major” zijn amiodaron, amlodipine en fenofibraat. Voorbeelden van “Moderate” zijn onder meer nifedipine, paclitaxel, omeprazol, aprepitant en ethanol. Simvastatine wordt door CYP3A4 gemetaboliseerd; sterke CYP3A4-remmers (zoals proteaseremmers) verhogen het risico op myopathie en rabdomyolyse.
Voor volledige veiligheidsinformatie (waarschuwingen en contra-indicaties) raadpleegt u de SmPC.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Proceed with Guardrails
Onderbouwing:
- Het mechanisme sluit direct aan bij de pathologie van FH, en er zijn meerdere afgeronde fase 3-studies (waaronder ENHANCE en een adolescentenstudie) met simvastatine als basis- of vergelijkingsbehandeling. Het bewijs is echter vaak indirect en alle Nederlandse vergunningen zijn doorgehaald.
Om verder te gaan is het volgende nodig:
- Actuele SmPC/bijsluiter van het CBG-MEB of EMA voor waarschuwingen, contra-indicaties en goedgekeurde indicaties
- Bevestiging van de actuele registratiestatus van simvastatine (ook als monopreparaat van andere fabrikanten) in Nederland
- Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank
- Een plan voor interactiebewaking, met name voor CYP3A4-remmers, en monitoring van spier- en leverwaarden
- Aanvullende beoordeling van de plaats ten opzichte van de bestaande indicatie homozygote FH
Overige voorspelde indicaties (kort overzicht)
| Voorspelde indicatie | TxGNN-score | Bewijsniveau | Aanbeveling | |——|——|——|——| | Hersenstaminfarct | 99,41% | L5 | Hold | | CETP-deficiëntie | 99,39% | L5 | Hold | | Hypercholesterolemie, autosomaal dominant | 99,36% | L1 | Proceed with Guardrails (overlapt met FH) | | Hypercholesterolemie door cholesterol-7α-hydroxylasedeficiëntie | 99,27% | L5 | Hold | | HIV-infectie | 99,22% | L3 | Onderzoeksvraag (vooral relevant voor lipidenbeheer en interacties, niet antiviraal) | | ABri-amyloïdose | 99,13% | L5 | Hold | | Neurologische ontwikkelingsstoornis met ataxie en afwezige spraak | 99,10% | L5 | Hold |
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.