Ribavirin
| Bewijsniveau: L5 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Ribavirine: Van chronische hepatitis C naar chronische hepatitis B-virusinfectie
Samenvatting in één zin
Ribavirine is een antiviraal middel dat oorspronkelijk wordt gebruikt bij chronische hepatitis C en bij infecties met het respiratoir syncytieel virus (RSV). Het TxGNN-model voorspelt dat het mogelijk werkzaam is bij chronische hepatitis B-virusinfectie. Hiervoor zijn in de samengestelde data 15 klinische studies en 20 publicaties gevonden. Het bewijs is echter grotendeels indirect: veel studies betreffen hepatitis C, of een co-infectie, waarbij ribavirine slechts een onderdeel van het regime is.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Chronische hepatitis C-virusinfectie (de registratietekst in de Nederlandse vergunning is niet beschikbaar) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Chronische hepatitis B-virusinfectie |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,86% |
| Bewijsniveau | L1 (formeel; zie toelichting hieronder) |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (geen geldige vergunning) |
| Aantal vergunningen | 1 (0 geldig, 1 doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Hold |
Toelichting bewijsniveau: L1 vereist ≥2 afgeronde fase 3-RCT’s. In de data is slechts één fase 3-studie direct gericht op hepatitis B met ribavirine (NCT00114361) afgerond. Het formele L1-niveau is daarom met voorzichtigheid te interpreteren; het directe bewijs voor ribavirine bij hepatitis B is beperkt.
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Gegevens over het werkingsmechanisme zijn in de data voor dit rapport niet beschikbaar. Op basis van algemene kennis is ribavirine een guanosine-nucleosideanaloog met breed antiviraal effect (remming van IMPDH, uitputting van de GTP-pool en immuunmodulatie). Het wordt bij hepatitis C samen met peginterferon gebruikt.
Hepatitis B en C zijn beide hepatotrope virale infecties die tot chronische ontsteking, cirrose en leverkanker kunnen leiden. De hoge TxGNN-score weerspiegelt waarschijnlijk deze gedeelde biologie en de overlap in behandelregimes. De directe antivirale werking van ribavirine tegen hepatitis B is echter zwak. Een eventueel voordeel is het meest aannemelijk een immuunmodulerende aanvulling op peginterferon, en geen direct antiviraal effect.
Daarbij bestaan voor hepatitis B al zeer effectieve goedgekeurde behandelingen (nucleos(t)ide-analogen en peginterferon). De toegevoegde waarde van ribavirine is dus onzeker.
Bewijs uit klinische studies
Van de 15 gevonden studies zijn hieronder de meest relevante weergegeven. De meeste betreffen hepatitis C en zijn dus indirect.
| Studienummer | Fase | Status | Inclusie | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00114361 | Fase 3 | Afgerond | 138 | Peginterferon alfa-2a plus ribavirine versus peginterferon alleen bij HBeAg-negatieve chronische hepatitis B; meest directe studie. De bijdrage van ribavirine zelf moet uit de resultaten worden bevestigd. |
| NCT03759782 | Fase 3 | Onbekend | 24 | Pilotstudie naar de immuunmodulerende eigenschappen van ribavirine als aanvulling op nucleos(t)ide-analogen bij hepatitis B. |
| NCT00275938 | Fase 2/3 | Afgerond | 120 | Pilotstudie met interferon alfa-2b plus ribavirine bij chronische hepatitis; populatie (HBV/HCV) niet geheel duidelijk. |
| NCT00154869 | Fase 3 | Onbekend | 320 | Peginterferon plus ribavirine bij hepatitis C/B-co-infectie versus hepatitis C; onbekende status beperkt de betrouwbaarheid. |
| NCT00117533 | Fase 4 | Onbekend | 20 | Pilotstudie met gepegyleerd interferon alfa-2b plus ribavirine bij dubbele hepatitis B/D-infectie. |
| NCT01447420 | Fase 4 | Afgerond | 129 | Peginterferon plus ribavirine bij hepatitis C genotype 1 in relatie tot IL28B; gericht op hepatitis C, indirect. |
| NCT01195181 | Fase 4 | Afgerond | 506 | Programma voor bewaking en beheersing van leverziekte bij hepatitis C; geen toets van ribavirine bij hepatitis B. |
| NCT02219477 | Fase 3 | Afgerond | 36 | Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir met ribavirine bij hepatitis C met gedecompenseerde cirrose; indirect. |
| NCT01425970 | Fase 2 | Beëindigd | 210 | INX-08189 met peginterferon en ribavirine bij hepatitis C genotype 2/3; vroegtijdig beëindigd, indirect. |
| NCT01795911 | Fase 2 | Afgerond | 165 | Peginterferon lambda met ribavirine en direct werkende antivirale middelen bij hepatitis C; indirect. |
Bewijs uit de literatuur
De gevonden publicaties zijn vrijwel allemaal overzichtsartikelen of casuïstiek; er zijn geen gerandomiseerde studies bij.
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 32664198 | 2020 | Review | Viruses | Bij hepatitis C/B-co-infectie met positief HCV-RNA werd eerder peginterferon plus ribavirine aanbevolen. |
| 24659886 | 2014 | Review | World J Gastroenterol | Overzicht van behandeling en uitkomsten bij dubbele hepatitis C/B-infectie. |
| 16838649 | 2006 | Review | Nihon Rinsho | HCV-HBV-infectie; combinatie van gepegyleerd interferon alfa-2b plus ribavirine is de meest effectieve initiële therapie bij hepatitis C. |
| 25232239 | 2014 | Review | World J Gastroenterol | IL28B-polymorfisme en hepatitis B; ribavirine genoemd in de context van hepatitis C. |
| 25048716 | 2015 | Review | Hepatology | Immunologische aspecten van antivirale therapie bij hepatitis B en C. |
| 11160766 | 2001 | Review | Annu Rev Med | Huidige behandelstrategieën voor chronische hepatitis B en C. |
| 17009938 | 2006 | Review | Expert Rev Anti Infect Ther | Behandelopties voor hepatitis B en C bij kinderen. |
| 29415584 | 2018 | Review | Expert Rev Anti Infect Ther | Beheer van chronische virale hepatitis bij hematologische patiënten. |
| 20001618 | 2009 | Overzicht | Hemoglobin | Behandeling en preventie van hepatitis B en C bij thalassemie. |
| 8314494 | 1993 | Historisch overzicht | Gut | Historische behandeling van chronische hepatitis B en C vóór interferon. |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 110605 | Ribavirine Mylan 400 mg, filmomhulde tabletten | Filmomhulde tabletten | Niet beschikbaar (vergunning doorgehaald) |
Er is geen geldige vergunning voor ribavirine bij het CBG-MEB. Gebruik in Nederland is daarmee op dit moment niet via een lopende registratie gedekt.
Veiligheidsoverwegingen
- Contra-indicaties volgens de kennisgraaf (afgeleid uit de TxGNN-kennisgraaf, niet uit de officiële productinformatie): onder meer chronische obstructieve longziekte (COPD), astma, levercirrose, sarcoïdose, sikkelcelanemie en andere hemoglobinopathieën, hemolytische anemie en andere vormen van anemie, pancytopenie, myocardinfarct, coronaire hartziekte en atherosclerose, interstitiële longziekte, verminderde nierfunctie, auto-immuunhepatitis, pancreatitis en parodontitis.
- Geneesmiddelinteracties: in de data zijn 140 mogelijke interacties geregistreerd, zonder ernstniveau. Voorbeelden: calcitriol, pantoprazol, glimepiride, mesalazine, doxycycline, metformine, omeprazol, prednison en amfotericine B.
- Aanvullend signaal uit de literatuur: in meerdere casusrapporten trad porfyria cutanea tarda op of verergerde tijdens behandeling met peginterferon plus ribavirine. Ribavirine-gerelateerde hemolytische anemie en teratogeniciteit zijn bekende zorgpunten.
Raadpleeg voor de officiële waarschuwingen en contra-indicaties de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) en de bijsluiter.
Overige voorspelde indicaties
Naast hepatitis B voorspelt het model nog negen andere aandoeningen met scores tussen 99,3% en 99,6%. Voor geen daarvan is bruikbaar bewijs gevonden dat ribavirine werkzaam is.
| Aandoening | Score | Bewijsniveau | Beoordeling |
|---|---|---|---|
| Hepatoportale sclerose | 99,57% | L5 | Geen studies of literatuur; geen plausibel mechanisme. Hold. |
| Vroeg beginnende familiaire niet-cirrotische portale hypertensie | 99,57% | L5 | Alleen modelvoorspelling. Hold. |
| Idiopathische kopergerelateerde cirrose | 99,57% | L5 | Alleen modelvoorspelling; geen mechanistisch verband. Hold. |
| Hepatopulmonaal syndroom | 99,57% | L5 | Eén casus betreft een bijwerking van interferon, geen voordeel van ribavirine. Hold. |
| Primitieve vena portae-trombose | 99,57% | L5 | Geen bewijs; ribavirine heeft geen antitrombotisch mechanisme. Hold. |
| Hepatische porfyrie | 99,50% | L4 | Literatuur wijst eerder op uitlokking van porfyria cutanea tarda tijdens ribavirinebehandeling; mogelijk veiligheidssignaal. Hold. |
| IgG4-gerelateerde pachymeningitis | 99,44% | L5 | Alleen speculatief immuunmodulerend verband. Hold. |
| IgG4-gerelateerde aortitis | 99,31% | L5 | Alleen speculatief verband. Hold. |
| IgG4-gerelateerde mediastinitis | 99,31% | L5 | Alleen speculatief verband. Hold. |
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Hold
Onderbouwing:
- Het directe bewijs voor ribavirine bij chronische hepatitis B is beperkt. Slechts één afgeronde fase 3-studie (NCT00114361) is direct relevant, en daarin is de eigen bijdrage van ribavirine binnen de combinatie met peginterferon nog onduidelijk. De overige studies zijn grotendeels gericht op hepatitis C.
- De directe antivirale werking tegen hepatitis B is zwak, er zijn al effectieve goedgekeurde alternatieven, en ribavirine heeft bekende risico’s (hemolytische anemie, teratogeniciteit). Daarnaast is er in Nederland geen geldige vergunning meer.
Voor een eventuele vervolgstap is nodig:
- Analyse van de resultaten van NCT00114361 en NCT03759782 om de specifieke bijdrage van ribavirine bij hepatitis B vast te stellen.
- Aanvullende gegevens over het werkingsmechanisme (bijvoorbeeld via DrugBank).
- De officiële waarschuwingen en contra-indicaties uit de SmPC van het CBG-MEB; deze ontbreken nu en zijn noodzakelijk voor een veiligheidsbeoordeling.
- Een vergelijking met de huidige standaardbehandelingen voor hepatitis B om de meerwaarde te beoordelen.
- Een plan voor veiligheidsmonitoring (hemoglobine, nierfunctie, zwangerschapspreventie).
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.