Progesterone
| Bewijsniveau: L5 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Progesteron: Van endometriose naar amenorroe
Samenvatting in één zin
Progesteron is een natuurlijk vrouwelijk geslachtshormoon dat volgens de gegevens uit de kennisgraaf is gebruikt bij endometriose, endometriumcarcinoom, postmenopauzale osteoporose en postmenopauzale atrofische vaginitis. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn bij amenorroe, met 4 klinische studies en 18 publicaties in de data die voor dit rapport zijn samengesteld. De studies onderzoeken echter vooral oestrogeen; progesteron is daarin meestal een ondersteunend bestanddeel.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Endometriose, endometriumcarcinoom, postmenopauzale osteoporose, postmenopauzale atrofische vaginitis (afkomstig uit de kennisgraaf; de vergunningsteksten bevatten geen indicatietekst) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Amenorroe |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,99% |
| Bewijsniveau | L1 (volgens de scoring in de data; zie toelichting hieronder) |
| Status op de Nederlandse markt | Alleen doorgehaalde (ingetrokken) registratie |
| Aantal vergunningen | 1 (0 geldig, 1 doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Toelichting bij het bewijsniveau: de data kennen L1 toe, maar slechts één van de vier studies is een afgeronde fase 3-studie (NCT00946192). Bovendien test die studie waarschijnlijk oestrogeen en niet progesteron. Strikt volgens de beoordelingsregels (≥2 afgeronde fase 3-RCT’s) zou L1 niet gehaald worden. Het bewijs is daarom zwakker dan het label suggereert.
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Gegevens over het werkingsmechanisme zijn in de data voor dit rapport niet beschikbaar. Op basis van de bekende informatie is progesteron een natuurlijk geslachtshormoon waarvan de werking bij endometriose is vastgesteld. Mechanistisch kan het ook van toepassing zijn bij amenorroe.
Het verband is als volgt. Bij een endometrium dat met oestrogeen is voorbereid, zorgt het wegvallen van progesteron voor de overgang van de secretoire fase naar menstruatie. Dit principe wordt diagnostisch gebruikt (de progestageentest) en therapeutisch bij amenorroe. Bij hypo-oestrogene toestanden, zoals bij sporters en bij anorexia nervosa, testen de studies vooral oestrogeensuppletie. Progesteron wordt daarbij vaak cyclisch gegeven ter bescherming van het endometrium. De directe rol van progesteron is dus deels ondersteunend. Bestaand klinisch gebruik wordt beschreven in overzichtsartikelen over oraal gemicroniseerd progesteron (PMID 38652231) en over de evaluatie van amenorroe (PMID 8629565).
Klinisch trialbewijs
| Studienummer | Fase | Status | Aantal deelnemers | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00946192 | Fase 3 | Afgerond | 121 | Jonge sporters met functionele hypothalame amenorroe; transdermaal of oraal oestrogeen versus geen oestrogeen voor botdichtheid. Progesteron is waarschijnlijk niet het onderzochte middel. |
| NCT00088153 | Fase 2/3 | Afgerond | 110 | Effect van anorexia nervosa op piekbotmassa bij adolescenten; oestrogeen om de botontwikkeling te behouden. Progesteron is waarschijnlijk een cyclische progestageencomponent. |
| NCT03740204 | Fase 2 | Actief, niet rekruterend | 120 | Transdermaal oestradiol met cyclisch progesteron versus placebo bij eetstoornissen met hypo-oestrogenemie; cognitieve flexibiliteit en beloningsverwerking. |
| NCT03018366 | Fase 2 | Afgerond | 29 | Atherosclerose en ontsteking bij jonge vrouwen met hypo-oestrogenemie; slechts indirect relevant voor behandeling met progesteron. |
Literatuurbewijs
Er zijn geen gerandomiseerde studies in de literatuurset. Het bewijs bestaat vooral uit overzichtsartikelen. Hieronder staan de meest relevante publicaties.
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 38652231 | 2024 | Review | Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders | Diagnostisch en therapeutisch gebruik van oraal gemicroniseerd progesteron in de endocrinologie |
| 33716979 | 2021 | Review | Frontiers in Endocrinology | Etiologie, symptomen en behandelopties bij premature ovariële insufficiëntie |
| 34405378 | 2022 | Review | Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders | Hormonale behandeling van endometriose; oestrogeenafhankelijkheid en progesteronresistentie |
| 32233689 | 2020 | Review | Climacteric | Klinische aanpak van vaginaal bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen |
| 36653588 | 2023 | Review | Reproductive Sciences | Herstel van beschadigd endometrium (intra-uteriene verklevingen, dun endometrium), met amenorroe als mogelijk gevolg |
| 18756412 | 2008 | Review | Seminars in Reproductive Medicine | Intra-uteriene verklevingen (syndroom van Asherman), variërend van amenorroe tot normale menstruatie |
| 8629565 | 1996 | Review | American Family Physician | Diagnostische evaluatie van amenorroe |
| 22283375 | 2012 | Overzicht | Gynecological Endocrinology | Neuro-endocriene controle van de ovulatie; hypothalame versus ovariële insufficiëntie |
| 28257537 | 2017 | Overzicht | Southern Medical Journal | Primaire ovariële insufficiëntie en hormoonsubstitutie |
| 7457308 | 1980 | Overzicht | American Family Physician | Stapsgewijze evaluatie van amenorroe, inclusief onttrekkingsbloeding na progesteron |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 119743//114730 | Crinone 80 mg/gram gel voor vaginaal gebruik | Niet vermeld (vaginale gel) | Niet vermeld; status: doorgehaald |
De enige registratie is doorgehaald. Op dit moment is er dus geen geldige vergunning voor een enkelvoudig of gecombineerd progesteronproduct in de data. Raadpleeg het CBG-MEB voor de actuele situatie.
Veiligheidsoverwegingen
Contra-indicaties uit de kennisgraaf (afkomstig uit relaties tussen geneesmiddel en ziekte, niet uit de bijsluitertekst): hypertensie, leverfalen en leverziekte, epilepsie, angststoornis, neurotische stoornis, dysthyme stoornis, porfyrie (erfelijke porfyrie en stoornissen van het porfyrinemetabolisme), nierziekte, pyoureter, galblaasaandoening, hyperglykemie, humorale hypercalciëmie bij maligniteit, hypothyreoïdie (inclusief myxoedeem en congenitale hypothyreoïdie), osteoporose (inclusief postmenopauzaal), systemische lupus erythematodes (ook pediatrisch), astma (intrinsiek en allergisch), diabetes mellitus en diabetische ketoacidose, middelenmisbruik/-afhankelijkheid en hypertriglyceridemie.
Opvallend is dat osteoporose en postmenopauzale osteoporose hier als contra-indicatie staan, terwijl ze ook als oorspronkelijke indicatie in de kennisgraaf voorkomen. Dit wijst op inconsistenties in de bron die in de SmPC gecontroleerd moeten worden.
Geneesmiddelinteracties: er zijn 187 interacties gevonden. De weergegeven interacties zijn van gemiddeld niveau, vooral met bloedglucoseverlagende middelen: acarbose, albiglutide, alogliptine, metformine, pioglitazon, canagliflozine, chloorpropamide, dapagliflozine, saxagliptine, dulaglutide, empagliflozine, glimepiride, repaglinide, semaglutide, liraglutide en insulines (aspart, degludec, detemir). Daarnaast worden aprepitant en claritromycine genoemd.
Gegevens uit de bijsluiter (waarschuwingen en contra-indicaties volgens CBG-MEB) ontbreken. Raadpleeg de SmPC en de bijsluiter voor de officiële veiligheidsinformatie.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen)
Onderbouwing:
- Amenorroe heeft het sterkste bewijs van alle voorspelde indicaties. Het mechanisme is plausibel en het gebruik is klinisch bekend (progestageentest, cyclische toediening). De afgeronde studies testen echter vooral oestrogeen, waardoor de directe werkzaamheid van progesteron niet is aangetoond.
- De veiligheidsscreening kan niet worden afgerond zolang de gegevens uit de bijsluiter ontbreken.
Om verder te gaan is nodig:
- De SmPC/bijsluiter van het CBG-MEB ophalen en analyseren (waarschuwingen, contra-indicaties).
- Gegevens over het werkingsmechanisme aanvullen (bijvoorbeeld via DrugBank).
- Per studie vaststellen of progesteron de onderzochte interventie is, en of er studies met een directe progesteronarm zijn.
- Controleren welke toedieningsroutes en producten beschikbaar zijn, aangezien de enige Nederlandse registratie is doorgehaald.
- Clinici raadplegen over de plaats van progesteron naast oestrogeensuppletie bij hypo-oestrogene amenorroe.
Overige voorspelde indicaties (korte beoordeling):
- Fibrocystische borstziekte en benigne mammadysplasie: alleen epidemiologisch en mechanistisch bewijs (L4), geen studies; onderzoeksvraag.
- Cervixendometriose, endometriose van het rectovaginale septum en endometriose in een huidlittekens: uitbreidingen van een bestaande indicatie zonder directe behandelgegevens; Hold.
- Bilaterale renale hypoplasie, renale hypoplasie, blunt duct adenosis en apocriene adenose van de borst: geen geloofwaardig therapeutisch verband; Hold.
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.