Ofloxacin
| Bewijsniveau: L5 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Ofloxacine: Van bacteriële infecties naar septische pest
Samenvatting in één zin
Ofloxacine is een fluorochinolon-antibioticum dat oorspronkelijk wordt gebruikt bij bacteriële infecties zoals tyfus, urineweginfecties, bronchitis en bacteriële pneumonie. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn bij septische pest, waarbij geen klinische studies maar 11 publicaties (vrijwel uitsluitend laboratorium- en dierstudies) deze richting ondersteunen.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Bacteriële infecties, o.a. tyfus, salmonellose, urineweginfectie, bronchitis, bacteriële pneumonie (volgens de kennisgraaf; de geregistreerde indicatietekst van de Nederlandse vergunning is niet beschikbaar) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Septische pest (hoogst scorende voorspelling met enige onderbouwing; de nummer 1 op de ranglijst is polyclonaal hyperviscositeitssyndroom) |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,79% (septische pest); 99,91% voor de hoogst gerangschikte voorspelling |
| Bewijsniveau | L4 (preklinisch/mechanistisch) voor septische pest |
| Status op de Nederlandse markt | Alleen ingetrokken |
| Aantal vergunningen | 1 (ingetrokken) |
| Aanbevolen beslissing | Hold (onderzoeksvraag; geen menselijke klinische data) |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Gegevens over het werkingsmechanisme zijn in de voor dit rapport samengestelde data niet beschikbaar. Op basis van algemene kennis is ofloxacine een fluorochinolon dat bacterieel DNA-gyrase en topoisomerase IV remt. Het is werkzaam bij diverse gramnegatieve en grampositieve infecties, en de werkzaamheid bij de oorspronkelijke indicaties is bekend.
Pest wordt veroorzaakt door Yersinia pestis, een gramnegatieve bacterie. Het mechanisme van ofloxacine is dus biologisch plausibel. In vitro-studies tonen aan dat ofloxacine zeer actief is tegen Y. pestis (MIC90 < 0,03 µg/ml, PMID 8913481). Dierstudies bij muizen laten werkzaamheid zien bij experimentele pest.
Belangrijke kanttekening: fluorochinolonen worden als klasse al gebruikt bij pest. Dit is dus eerder een uitbreiding van het antibacteriële gebruik dan echte herpositionering. Andere fluorochinolonen (ciprofloxacine, levofloxacine) zijn beter gevestigd, en ofloxacine heeft in Nederland alleen een ingetrokken vergunning.
De overige voorspellingen met hoge scores (o.a. polyclonaal hyperviscositeitssyndroom, hyperamylasemie, congenitale analbuminemie, monoklonale gammopathie) hebben geen aannemelijk mechanisme en geen bruikbaar bewijs. Het enige gekoppelde artikel bij bloedgroepincompatibiliteit en monoklonale gammopathie betreft een niet-relevant microbiologisch onderwerp respectievelijk een casus van discitis; dit lijken toevallige associaties.
Bewijs uit klinische studies
Er zijn momenteel geen gerelateerde klinische studies geregistreerd.
Bewijs uit de literatuur
Selectie voor septische pest (geen RCT’s of humane studies beschikbaar):
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 9517950 | 1998 | Dierstudie | Antimicrob Agents Chemother | Muismodel van pneumonische pest; antibiotica vergeleken met streptomycine |
| 16127904 | 2002 | Dierstudie | Antibiot Khimioter | Ofloxacine werkzaam bij profylaxe en behandeling van experimentele pest bij muizen; MIC 0,08 mg/l |
| 8203841 | 1994 | Dierstudie | Antimicrob Agents Chemother | Ofloxacine actief in vitro en in een muizenmodel van systemische Y. pestis-infectie |
| 11871319 | 2001 | Dierstudie | Antibiot Khimioter | Evaluatie van antibacteriële middelen bij experimentele builenpest bij bavianen |
| 10987101 | 2000 | Dierstudie | Antibiot Khimioter | Gecombineerde noodprofylaxe (fluorochinolonen) en specifieke preventie; fluorochinolonen kunnen vaccinimmuniteit verminderen |
| 8540736 | 1995 | In vitro | Antimicrob Agents Chemother | 78 Y. pestis-stammen; ceftriaxon en ciprofloxacine het meest actief, gevolgd door ofloxacine |
| 8913481 | 1996 | In vitro | Antimicrob Agents Chemother | 100 humane isolaten; ofloxacine en levofloxacine zeer actief (MIC90 < 0,03 µg/ml) |
| 18644132 | 2008 | Laboratoriumstudie | BMC Microbiol | Screening van resistentiedeterminanten in Y. pestis |
| 13677133 | 2003 | Laboratoriumstudie | Antibiot Khimioter | Vorming van tegen rifampicine en chinolonen resistente pestmutanten |
| 19121669 | 2008 | Laboratoriumstudie | Trans R Soc Trop Med Hyg | Resistentie tegen fluorochinolonen in Burkholderia pseudomallei (beperkt relevant) |
Opmerking: enkele geselecteerde artikelen gaan over resistentie of andere organismen en zijn van beperkte relevantie.
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 115765 | Ofloxacine Bipharma 3 mg/ml oogdruppels, oplossing (ingetrokken) | Oogdruppels (oplossing) | Niet beschikbaar |
Er is één vergunning, en die is ingetrokken. Er zijn geen geldige handelsvergunningen voor ofloxacine bij het CBG-MEB.
Veiligheidsoverwegingen
De officiële waarschuwingen en contra-indicaties uit de bijsluiter zijn in de voor dit rapport samengestelde data niet beschikbaar. Raadpleeg de SmPC voor de formele veiligheidsinformatie.
Contra-indicaties/risicoaandoeningen volgens de kennisgraaf (geen productteksten):
- Hartritme: lange-QT-syndroom (ook familiair), torsades de pointes
- Lever en nieren: leverfalen, leverziekte, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, nierziekte, verminderde nierfunctie
- Zenuwstelsel en spieren: epilepsie, perifere neuropathie, myasthenia gravis, aandoeningen van de neuromusculaire overgang, rabdomyolyse
- Pezen en gewrichten: tendinitis, periartritis
- Stofwisseling: diabetes mellitus, diabetische ketoacidose, kaliumdeficiëntie
- Bloed: trombocytopenie, anemie, leukopenie
- Maag-darm: Clostridium difficile-colitis, necrotiserende enterocolitis (perinataal)
- Overig: galblaasaandoeningen, pyoureter
Geneesmiddelinteracties: in totaal 448 interacties gevonden. Voorbeelden van ernstige (Major) interacties: hydrocortison, triamcinolon, dexamethason, betamethason (corticosteroïden; risico op peesaandoeningen), bupropion en chloorpropamide. Matige interacties omvatten onder meer antidiabetica (metformine, pioglitazon, acarbose, alogliptine, canagliflozine, albiglutide), famotidine, loperamide, acetylsalicylzuur, balsalazide, bisacodyl en calciumzouten.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Hold
Onderbouwing:
- Voor septische pest bestaat uitsluitend in vitro- en dierexperimenteel bewijs (L4); er zijn geen klinische studies bij mensen. Alle overige voorspellingen berusten alleen op het model (L5) zonder plausibel mechanisme. Bovendien is ofloxacine in Nederland alleen met een ingetrokken vergunning vertegenwoordigd, en zijn andere fluorochinolonen beter gevestigd bij pest.
Om verder te gaan is het volgende nodig:
- Formele veiligheidsinformatie uit de SmPC/bijsluiter van het CBG-MEB (blokkerende datalacune)
- Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank
- Vergelijking met ciprofloxacine, levofloxacine en de huidige standaardbehandeling bij pest
- Beoordeling van de beschikbaarheid van een geschikte toedieningsvorm (de enige vergunning betreft oogdruppels; voor systemische pest zijn orale of intraveneuze vormen nodig)
- Veiligheidsbeoordeling voor risicogroepen (QT-verlenging, pees- en zenuwaandoeningen, nier- en leverfunctie)
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.