Letrozole
| Bewijsniveau: L1 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
- Letrozole
- Letrozol: Van borstkanker (oorspronkelijke indicatie niet vastgelegd) naar vrouwelijk mammacarcinoom
Letrozol: Van borstkanker (oorspronkelijke indicatie niet vastgelegd) naar vrouwelijk mammacarcinoom
Samenvatting in één zin
Letrozol is een niet-steroïde aromataseremmer die de omzetting van androgenen in oestrogenen blokkeert. In de voor dit rapport samengestelde gegevens is de oorspronkelijke geregistreerde indicatie in Nederland niet vastgelegd. Het TxGNN-model voorspelt effectiviteit bij vrouwelijk mammacarcinoom, met 40 klinische studies en 20 publicaties die deze richting ondersteunen. Dit is feitelijk een gevestigd, richtlijngesteund gebruik en geen echt nieuwe herpositionering.
Kort overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Niet beschikbaar in de gegevens (de vergunningstekst is leeg) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Vrouwelijk mammacarcinoom (female breast carcinoma) |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,98% |
| Bewijsniveau | L1 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (geen geldige vergunning) |
| Aantal vergunningen | 1 (0 geldig, 1 doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Letrozol is een nonsteroïdale aromataseremmer. Het blokkeert het enzym aromatase, dat in de laatste stap van de oestrogeensynthese androgenen omzet in oestrogenen. Zo daalt de oestrogeenafhankelijke celdeling in hormoonreceptor-positieve (HR+) borstkanker. Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank ontbreken in de samengestelde gegevens; bovenstaande beschrijving komt uit de literatuurgegevens (o.a. PMID 17912633).
Fase 3-bewijs (MONALEESA-2, PALOMA-2, COMPLEEMENT-1) ondersteunt letrozol als endocriene basis van de behandeling, alleen of in combinatie met CDK4/6-remmers. Het is dus geen nieuw gebruik, maar een gevestigde, richtlijngesteunde toepassing. Dat de marktstatus “alleen doorgehaald” is en de oorspronkelijke indicatie ontbreekt, duidt waarschijnlijk op een databaseartefact. De enige vergunning in de gegevens (RVG 114435) is doorgehaald, maar dit zegt niets over de beschikbaarheid van andere letrozolproducten in Nederland.
Opmerking: de score van 99,98% is een modelvoorspelling. De sterkte van het bewijs komt uit de studies, niet uit de score.
Klinisch trialbewijs
Hieronder een selectie van de meest relevante studies (de voor dit rapport samengestelde gegevens bevatten er meer).
| Studienummer | Fase | Status | Inclusie | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT02941926 | Fase 3b | Afgerond | 3246 | COMPLEEMENT-1: veiligheid en werkzaamheid van ribociclib + letrozol bij HR+/HER2− gevorderde borstkanker |
| NCT02600923 | Fase 3 | Afgerond | 131 | Palbociclib + letrozol bij postmenopauzale vrouwen met HR+/HER2− gevorderde borstkanker |
| NCT01740427 | Fase 3 | Afgerond | 666 | PALOMA-2: palbociclib + letrozol versus placebo + letrozol, eerstelijnsbehandeling |
| NCT03425838 | Fase 3 | Actief, niet werven | 1050 | SONIA: aromataseremmer + CDK4/6-remmer in eerste of tweede lijn |
| NCT00908531 | Fase 3 | Beëindigd | 123 | DBCG: 4 maanden preoperatief letrozol versus eerst chirurgie; kleine inclusie beperkt de conclusies |
| NCT00382070 | Fase 3 | Onbekend | 3966 | Vijf jaar letrozol versus placebo na eerdere endocriene therapie (verlengde adjuvante behandeling) |
| NCT04272801 | Fase 2 | Actief, niet werven | 84 | Preoperatieve endocriene therapie bij oudere vrouwen om radiotherapiebeslissingen te onderbouwen |
| NCT01439711 | Fase 2 | Afgerond | 108 | Neoadjuvant letrozol bij ER+ ductaal carcinoma in situ (DCIS) |
| NCT02344550 | Fase 2 | Afgerond | 137 | Ovariële suppressie + letrozol + everolimus bij premenopauzale vrouwen met gemetastaseerde borstkanker |
| NCT00688909 | Fase 4 | Afgerond | 261 | Reumatologische verdraagbaarheid van letrozol na staken van anastrozol wegens artralgie-myalgie |
Literatuurbewijs
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 35263519 | 2022 | RCT | N Engl J Med | Totale overleving met ribociclib + letrozol bij gevorderde borstkanker (MONALEESA-2) |
| 29718092 | 2018 | RCT | Ann Oncol | Bijgewerkte MONALEESA-2-resultaten: langere progressievrije overleving en beheersbare toxiciteit |
| 30632023 | 2019 | RCT | Breast Cancer Res Treat | PALOMA-2 met verlengde follow-up: palbociclib + letrozol verlengt de progressievrije overleving (HR 0,58) |
| 29058175 | 2018 | RCT | Breast Cancer Res Treat | Ribociclib + letrozol bij oudere patiënten (MONALEESA-2) |
| 29164421 | 2018 | RCT | Breast Cancer Res Treat | Ribociclib + letrozol bij de novo gevorderde borstkanker |
| 36243120 | 2022 | Review | Life Sci | Overzicht van farmacologie, toxiciteit en mogelijke therapeutische effecten van letrozol |
| 20095792 | 2010 | Review | Expert Opin Drug Metab Toxicol | Farmacodynamiek, farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van letrozol |
| 17912633 | 2007 | Overig | Breast Cancer Res Treat | Ontdekking en werkingsmechanisme van letrozol |
| 12113048 | 2002 | Review | Expert Rev Anticancer Ther | Letrozol als eerste aromataseremmer met aangetoonde superioriteit boven tamoxifen in eerstelijns gemetastaseerde ziekte |
| 17544670 | 2007 | Overig | Breast | Voorschrijven van verlengd adjuvant letrozol (MA-17-studie) |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Geregistreerde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 114435 | Letrozol 2,5 mg Focus, filmomhulde tabletten | Niet vermeld | Niet vermeld (vergunning doorgehaald) |
Cytotoxiciteit
Letrozol is een hormonale (endocriene) kankerbehandeling en geen conventioneel cytotoxisch middel. De samengestelde gegevens bevatten geen specifieke toxiciteitsgegevens.
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Classificatie | Hormonale therapie (aromataseremmer), geen conventionele cytostaticum |
| Myelosuppressierisico | Raadpleeg de waarschuwingen en voorzorgen in de SmPC |
| Emetogeniciteit | Raadpleeg de SmPC |
| Te monitoren items | Raadpleeg de SmPC; op grond van de kennisgrafiek-signalen zijn leverfunctie en botgezondheid relevant |
| Bescherming bij hantering | Raadpleeg de SmPC |
Veiligheidsoverwegingen
De officiële waarschuwingen en contra-indicaties uit de bijsluiter zijn niet beschikbaar in de voor dit rapport samengestelde gegevens. Raadpleeg de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) van het CBG-MEB/EMA en de bijsluiter (PIL).
- Signalen uit de kennisgrafiek (geen productteksten): de TxGNN-kennisgrafiek (PrimeKG) koppelt letrozol aan mogelijke contra-indicaties bij leverfalen, levercirrose, osteoporose (waaronder postmenopauzale osteoporose), hyperbilirubinemie (waaronder erfelijke vorm en syndroom van Gilbert) en cerebrovasculaire aandoeningen. Deze signalen moeten aan de SmPC worden getoetst.
- Geneesmiddelinteracties: er zijn 350 mogelijke interacties gevonden. De enige als matig geclassificeerde interactie in de weergegeven lijst is die met aprepitant. Andere vermelde middelen zijn onder meer calcitriol, glimepiride, lansoprazol, dolasetron, granisetron, famotidine, acetylsalicylzuur, pantoprazol, morfine en metformine, maar hun ernstniveau is niet bepaald (onbekend).
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Proceed with Guardrails
Onderbouwing:
- Meerdere afgeronde fase 3-studies en RCT-publicaties ondersteunen letrozol bij HR+ borstkanker. Dit is bestaand standaardgebruik, dus de waarborgen betreffen vooral patiëntselectie, botgezondheid en beheer van bijwerkingen.
- Andere voorspelde indicaties verschillen sterk: voor ER-negatieve borstkanker (mislinking via ontologie en mechanisme pleit ertegen), tepelcarcinoom, Ehrlich-tumor, fibrocystische ziekte en benigne mammadysplasie is het advies Hold. Hormoonresistent, bilateraal en genexpressieprofiel-gedefinieerd mammacarcinoom zijn onderzoeksvragen met indirect bewijs.
Om verder te gaan is nodig:
- Controle van de actuele vergunningsstatus van letrozolproducten in Nederland bij het CBG-MEB, aangezien de enige gevonden vergunning is doorgehaald.
- De SmPC-waarschuwingen en -contra-indicaties (ontbrekende gegevens), inclusief toetsing van de kennisgrafiek-signalen (lever, botten, cerebrovasculair).
- Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank.
- Een beoordeling van de relevante interacties, vooral die met aprepitant.
- Een plan voor botdichtheidsmonitoring en selectie van patiënten (postmenopauzaal of met ovariële suppressie).
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.