Itraconazole
| Bewijsniveau: L4 | Voorspelde indicaties: 1 |
Inhoudsopgave
Itraconazol: Van systemische schimmelinfecties naar pneumocystose
Samenvatting in één zin
Itraconazol is een azool-antischimmelmiddel dat oorspronkelijk wordt gebruikt voor systemische en oppervlakkige schimmelinfecties, zoals candidiasis, aspergillose en histoplasmose. Het TxGNN-model voorspelt dat het mogelijk werkzaam is bij pneumocystose, maar daarvoor zijn geen geregistreerde klinische studies en 20 publicaties beschikbaar, die geen directe ondersteuning bieden voor itraconazol als behandeling van pneumocystose.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Systemische schimmelinfecties (o.a. candidiasis, aspergillose, histoplasmose, blastomycose, coccidioidomycose, sporotrichose) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Pneumocystose |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,34% |
| Bewijsniveau | L4 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (geen geldige registratie) |
| Aantal vergunningen | 1 (doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Hold |
Waarom is deze voorspelling (on)aannemelijk?
Itraconazol remmt het schimmelenzym lanosterol-14-alfa-demethylase (CYP51) en blokkeert zo de synthese van ergosterol, een essentieel bestanddeel van het celmembraan van schimmels. Gedetailleerde gegevens over het werkingsmechanisme waren in de voor dit rapport samengestelde data niet beschikbaar; bovenstaande beschrijving is de algemeen bekende farmacologie van azolen.
Pneumocystis jirovecii heeft in zijn celmembraan echter nauwelijks ergosterol en gebruikt cholesterol en andere sterolen. Het belangrijkste doelwit van azolen ontbreekt dus grotendeels, waardoor de mechanistische onderbouwing zwak is.
De hoge score (0,993) weerspiegelt waarschijnlijk de nabijheid in het kennisnetwerk tot andere schimmelinfecties waarvoor itraconazol al is geïndiceerd (histoplasmose, aspergillose, candidiasis), en niet een echte farmacologische relatie. De gevonden literatuur bestaat vooral uit algemene overzichten over profylaxe en opportunistische infecties bij transplantatie-, hiv- en neutropenische patiënten, waarin itraconazol wordt besproken tegen andere schimmels (Aspergillus, Histoplasma) en niet tegen Pneumocystis.
Standaardbehandeling en -profylaxe van pneumocystose is trimethoprim-sulfamethoxazol, met als alternatieven pentamidine, atovaquon en primaquine-clindamycine. Itraconazol is geen erkende optie.
Bewijs uit klinische studies
Er zijn momenteel geen gerelateerde klinische studies geregistreerd.
Bewijs uit de literatuur
De literatuur is hieronder samengevat; de meeste artikelen zijn algemene overzichten of casuïstiek en geen directe studies van itraconazol bij pneumocystose.
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 11737382 | 2001 | RCT (fase III, placebogecontroleerd) | HIV Medicine | Itraconazolcapsules als profylaxe tegen diepe schimmelinfecties bij hiv-patiënten met immuundeficiëntie; niet specifiek gericht op Pneumocystis |
| 21973267 | 2011 | Review | Clinical Pharmacokinetics | Penetratie van antischimmelmiddelen in het epitheliale vocht van de long; alleen farmacokinetische context |
| 21418688 | 2010 | Review | BMJ Clinical Evidence | Primaire en secundaire profylaxe van opportunistische infecties bij hiv |
| 15250025 | 2004 | Review | Clinical Infectious Diseases | Antimicrobiële profylaxe bij febriele neutropenie; trimethoprim-sulfamethoxazol is zeer effectief tegen Pneumocystis-pneumonie |
| 2121456 | 1990 | Review | Drugs | Therapie en profylaxe van systemische protozoaire infecties, waaronder Pneumocystis |
| 8016481 | 1993 | Review | Seminars in Respiratory Infections | Infecties na longtransplantatie |
| 8397916 | 1993 | Review | Current Clinical Topics in Infectious Diseases | Profylaxe en behandeling van infecties bij beenmergtransplantatie |
| 2233233 | 1990 | Casusreeks | Medicine | Gedissemineerde histoplasmose bij aids: klinische bevindingen, diagnose en behandeling |
| 8020389 | 1994 | Casusreeks | Dtsch Med Wochenschr | Hiv-gerelateerde histoplasmose met longmanifestatie in Europa |
| 26036497 | 2015 | Cohort | Transplantation Proceedings | Invasieve schimmelinfecties na niertransplantatie in één centrum |
Informatie over de Nederlandse markt
Er is één vergunning gevonden, en die is doorgehaald. Gegevens over toedieningsvorm en goedgekeurde indicatie zijn niet beschikbaar.
| RVG-nummer | Productnaam | Status |
|---|---|---|
| RVG 107049 | Itraconazol Aurobindo 100 mg, capsules, hard | Doorgehaald |
Veiligheidsoverwegingen
Contra-indicaties volgens het kennisnetwerk (niet afkomstig van productinformatie): aandoeningen die in de kennisgrafiek (PrimeKG) als contra-indicatie zijn gekoppeld aan itraconazol, zijn onder meer:
- Hart en bloedvaten: lange-QT-syndroom (ook familiair), torsades de pointes, congestief hartfalen, hartfalen, cardiomyopathie (ook hypertrofisch), endomyocardiale fibrose, myocardischemie, coronaire hartziekte, hartklepaandoeningen
- Lever en nieren: leveraandoeningen, door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel, nierziekte, verminderde nierfunctie, nefrocalcinose, galblaasaandoeningen
- Overig: COPD, perifere neuropathie, kaliumdeficiëntie, hypercalciëmie, stoornissen in het fosformetabolisme, achloorhydrie, visusstoornissen/blindheid, gehoorverlies
Geneesmiddelinteracties: in totaal zijn 360 interacties gevonden. Enkele voorbeelden:
- Ernstig (Major): loperamide, triamcinolon, budesonide
- Matig (Moderate): famotidine, ranitidine, rabeprazol, omeprazol, cimetidine, hydrocortison, dexamethason, betamethason, alosetron, aprepitant
- Licht (Minor): metformine, pioglitazon, amfotericine B, chloorpropamide
Voor volledige veiligheidsinformatie (waarschuwingen en contra-indicaties volgens de officiële tekst) raadpleegt u de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) en de bijsluiter van het CBG-MEB of de EMA.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Hold
Onderbouwing:
- Het mechanistische doelwit van itraconazol (ergosterolsynthese) ontbreekt grotendeels bij Pneumocystis jirovecii, er zijn geen klinische studies en de literatuur ondersteunt itraconazol niet als behandeling van pneumocystose. De hoge TxGNN-score lijkt een netwerkartefact. Bovendien bestaan er goed gevestigde standaardtherapieën (trimethoprim-sulfamethoxazol, pentamidine, atovaquon, primaquine-clindamycine) en is er in Nederland geen geldige registratie.
Om verder te gaan is het volgende nodig:
- Preklinisch of in-vitro bewijs dat itraconazol activiteit heeft tegen Pneumocystis jirovecii
- Gegevens over het werkingsmechanisme (aanvullende bron, bijv. DrugBank)
- Veiligheidsinformatie uit de officiële productinformatie van het CBG-MEB (waarschuwingen, contra-indicaties), ook gezien de vele KG-contra-indicaties (hart, lever) en de interacties
- Een beoordeling van de meerwaarde ten opzichte van de bestaande standaardtherapieën
- Bij een eventuele vervolgstap: bevestiging van de registratiestatus en beschikbaarheid in Nederland, aangezien de enige vergunning is doorgehaald
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.