Indomethacin
| Bewijsniveau: L3 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Indomethacine: Van reumatische aandoeningen naar juveniele idiopathische artritis
Samenvatting in één zin
Indomethacine is een niet-selectieve COX-remmer (NSAID) die oorspronkelijk wordt gebruikt bij ontstekingsziekten van gewrichten en pezen, zoals reumatoïde artritis, jicht en de ziekte van Bechterew, en bij een open ductus arteriosus. Het TxGNN-model voorspelt dat het geneesmiddel mogelijk werkzaam is bij juveniele idiopathische artritis (JIA). Voor deze richting zijn geen geregistreerde klinische studies en 20 publicaties gevonden, vooral overzichtsartikelen en één oude gerandomiseerde studie. De voorspelling ligt dicht bij bestaand gebruik en is geen echt nieuwe toepassing.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Bursitis, synovitis, tenosynovitis, reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, tendinitis, jicht, artrose, “frozen shoulder”, open ductus arteriosus (volgens de kennisgraaf; er is geen indicatietekst uit de Nederlandse vergunning beschikbaar) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Juveniele idiopathische artritis (rang 8 van de voorspellingen; zie hieronder voor toelichting) |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,84% |
| Bewijsniveau | L3 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (vergunning ingetrokken) |
| Aantal vergunningen | 1 (geen geldige) |
| Aanbevolen beslissing | Hold (zie conclusie) |
Toelichting op de selectie: de zeven voorspellingen met de hoogste score (o.a. brachydactylie-syndactylie-syndroom, WHIM-syndroom en diverse zeldzame skeletdysplasieën) hebben geen enkel bewijs en geen plausibele mechanistische relatie met COX-remming (bewijsniveau L5). JIA is de eerste voorspelling met inhoudelijk onderbouwde literatuur en is daarom in dit rapport uitgewerkt. De scores van alle voorspellingen liggen tussen 99,8% en 99,97%, dus de score alleen onderscheidt ze nauwelijks.
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Gegevens over het werkingsmechanisme zijn voor dit rapport niet beschikbaar in de samengestelde data. Op basis van algemene kennis is indomethacine een niet-selectieve remmer van COX-1 en COX-2. Daardoor vermindert het de productie van prostaglandinen, die ontsteking, pijn en koorts veroorzaken.
Bij JIA staat chronische gewrichtsontsteking (synovitis) centraal, vergelijkbaar met de ontstekingsziekten waarvoor indomethacine al is geregistreerd bij volwassenen. NSAID’s, waaronder indomethacine, worden al lang symptomatisch ingezet bij kinderreumatische aandoeningen. De literatuur vermeldt indomethacine onder meer voor koorts bij systemische JIA.
De rol blijft beperkt: indomethacine geeft symptoomverlichting en remt de ziekte niet. De huidige behandeling van JIA berust op DMARD’s en biologicals. Een overzichtsartikel uit 1993 (PMID 8422565) stelt bovendien dat salicylaten en indomethacine niet effectiever zijn dan andere NSAID’s, maar wel toxischer.
Voor de overige voorspellingen (JIA reumafactor-positieve polyarticulaire vorm en reumatoïde nodulose) bestaat alleen een indirecte, klasse-gebonden relatie via ontstekingsartritis, zonder specifiek bewijs.
Klinisch studiebewijs
Momenteel zijn er geen gerelateerde klinische studies geregistreerd.
Literatuurbewijs
Het meest relevante bewijs voor JIA (maximaal 10 van de 20 publicaties, gerangschikt naar studietype en relevantie):
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 362571 | 1978 | RCT | South African Medical Journal | Dubbelblinde cross-overstudie bij 30 kinderen met juveniele chronische artritis: ketoprofen en indomethacine waren beide veilig en effectief; indomethacine genoemd als voorkeursmiddel. Bijwerkingen weinig en mild. |
| 1379157 | 1992 | Review | Drugs | Farmacologische behandeling van juveniele reumatoïde artritis; indomethacine genoemd als één van de beschikbare NSAID’s. |
| 8422565 | 1993 | Review | British Journal of Rheumatology | NSAID’s bij kinderreuma; salicylaten en indomethacine niet effectiever dan andere NSAID’s, maar toxischer. |
| 1884567 | 1991 | Review | Clinical Pharmacokinetics | Farmacokinetiek van middelen bij juveniele artritis, waaronder NSAID’s. |
| 19078081 | 1996 | Review/enquête | Journal of Clinical Rheumatology | Bij 11% van de JRA-patiënten werd indomethacine gebruikt; naproxen was het vaakst gebruikt (48%). |
| 28770976 | 2017 | Systematische review | Cochrane Database of Systematic Reviews | NSAID’s bij chronische niet-kankerpijn bij kinderen en adolescenten. |
| 3659248 | 1986 | Observationeel | Quarterly Journal of Medicine | Klinische kenmerken en behandeling van 45 patiënten met de ziekte van Still bij volwassenen. |
| 5632159 | 1967 | Klinische studie | Arzneimittel-Forschung | Langdurige behandeling met indomethacine bij juveniele reumatoïde artritis en de ziekte van Still (geen samenvatting beschikbaar). |
| 10870096 | 1999 | Dierstudie | Biopharmaceutics & Drug Disposition | Indomethacine en methotrexaat remmen additief de groei bij jonge ratten. |
| 26165557 | 2016 | Preklinisch (ingetrokken) | Journal of Pediatric Orthopedics | NSAID’s remmen de groeischijf in gekweekte rattenbotten; de publicatie is ingetrokken. |
Voor reumatoïde nodulose is slechts één algemeen overzichtsartikel gevonden (3278840, 1988, Comprehensive Therapy) over spondyloartropathieën, waarin indomethacine als effectief wordt genoemd. Dit is indirect bewijs. Voor de overige zeven voorspellingen zijn geen publicaties gevonden.
Let op: veel bronnen zijn oud en het bewijs is grotendeels beschrijvend. Enkele publicaties gaan over andere NSAID’s (ketoprofen, naproxen, pirprofen) en zijn alleen indirect relevant.
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 57631 | Indometacine Apotex 50 mg, capsules (status: ingetrokken) | Niet vermeld | Niet vermeld |
Er is één vergunning, en die is ingetrokken. Er zijn geen geldige vergunningen voor monopreparaten of combinatieproducten.
Veiligheidsoverwegingen
Voor de bijsluitertekst (CBG-MEB) zijn geen waarschuwingen of contra-indicaties beschikbaar in de samengestelde data. Raadpleeg de SmPC voor de officiële veiligheidsinformatie.
Contra-indicaties volgens de kennisgraaf (geen tekst uit de bijsluiter; ter oriëntatie):
- Hart- en vaatziekten: hypertensie, myocardinfarct, coronaire trombose, hartziekte
- Maag-darmaandoeningen: maagzweer, actieve zweer, zweer van de twaalfvingerige darm, colitis ulcerosa, inflammatoire darmziekte, necrotiserende enterocolitis, motiliteitsstoornis van de slokdarm
- Nier-, lever- en galblaasaandoeningen
- Bloedaandoeningen: trombocytopenie, stollingsstoornissen, hemoglobinopathie
- Neurologisch en psychiatrisch: epilepsie, angststoornis, neurotische stoornis, dysthymie, intracerebrale bloeding
- Overig: astma (intrinsiek en allergisch), infectieziekten
Geneesmiddelinteracties: in totaal zijn 295 interacties geregistreerd. De getoonde voorbeelden zijn van matig niveau:
- Corticosteroïden (hydrocortison, dexamethason, betamethason, budesonide, triamcinolon)
- Acetylsalicylzuur
- Mesalazine en balsalazide
- Metformine, glimepiride, chloorpropamide
- Aprepitant
- Kaliumcitraat, kaliumbicarbonaat en bepaalde laxeermiddelen
Interacties van licht niveau zijn onder meer famotidine, ranitidine, cimetidine en linaclotide.
Pediatrische aandachtspunten: dierstudies suggereren dat NSAID’s de groei kunnen remmen (de belangrijkste preklinische publicatie is echter ingetrokken). De literatuur beschrijft indomethacine bij kinderen als toxischer dan andere NSAID’s.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Hold
Onderbouwing:
- De voorspelling voor JIA is mechanistisch plausibel, maar komt neer op symptomatisch NSAID-gebruik dat al bekend is. Er zijn geen geregistreerde klinische studies, het bewijs is oud en indirect, en de Nederlandse vergunning is ingetrokken. De overige zeven hoogst scorende voorspellingen missen elk bewijs en elke plausibele mechanistische relatie.
- De data bevatten een blokkerende lacune: de waarschuwingen en contra-indicaties uit de bijsluiter ontbreken, waardoor de veiligheidsscreening niet kan worden afgerond. Het formele beslissingsstadium voor JIA is daarom beperkt (S1, “onderzoeksvraag”).
Om verder te gaan is nodig:
- Waarschuwingen en contra-indicaties uit de SmPC/bijsluiter (CBG-MEB) ophalen
- Gegevens over het werkingsmechanisme aanvullen (bijvoorbeeld via DrugBank)
- Een gerichte literatuurbeoordeling van recente richtlijnen voor JIA om de plaats van indomethacine ten opzichte van andere NSAID’s, DMARD’s en biologicals te bepalen
- Vaststellen of er nog een geldig geregistreerd indomethacineproduct beschikbaar is in Nederland, en met welke indicatie en toedieningsvorm
- Een veiligheidsbeoordeling voor kinderen (groei, maag-darm-, nier- en cardiovasculaire risico’s)
- Pas daarna beoordelen of aanvullend klinisch onderzoek of een indicatie-uitbreiding zinvol is
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.