Fluvastatin
| Bewijsniveau: L1 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Fluvastatine: van hyperlipidemie en atherosclerose naar hyperlipoproteïnemie
Samenvatting
Fluvastatine is een statine (HMG-CoA-reductaseremmer) dat oorspronkelijk wordt gebruikt voor de behandeling van hyperlipidemie en atherosclerose. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn bij hyperlipoproteïnemie, met 1 geregistreerde klinische studie (die echter een ander middel onderzoekt) en 20 publicaties in de data die voor dit rapport zijn samengesteld. De voorspelde indicatie ligt dicht bij de oorspronkelijke indicaties, dus het gaat eerder om een (bijna) geregistreerd gebruik dan om echte herpositionering.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Arteriosclerose, atherosclerose, familiaire gecombineerde hyperlipidemie (de geregistreerde indicatietekst in de Nederlandse vergunning is niet beschikbaar) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Hyperlipoproteïnemie |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,99% |
| Evidenceniveau | L1 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaalde registratie (geschrapt) |
| Aantal vergunningen | 1 (geschrapt) |
| Aanbevolen beslissing | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Fluvastatine remt het enzym HMG-CoA-reductase. Daardoor daalt de cholesterolsynthese in de lever en nemen de LDL-receptoren toe, waardoor het LDL-cholesterol in het bloed daalt. Dit is het bekende lipidenverlagende werkingsmechanisme van het middel. Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank ontbreken in de samengestelde data; bovenstaande beschrijving berust op de algemeen bekende farmacologie van statines.
Hyperlipoproteïnemie en de oorspronkelijke indicaties (hyperlipidemie, atherosclerose) hangen nauw samen: allemaal betreffen ze verhoogde lipoproteïnen in het bloed. Daarom is het mechanisme direct toepasbaar. Let op: dit is grotendeels een indicatie binnen of vlak bij de bestaande indicaties, geen echte herpositionering.
De enige vermelde klinische studie (NCT03510715) onderzoekt alirocumab, niet fluvastatine. Het directe bewijs komt dus uit de literatuur, waaronder gerandomiseerde studies naar fluvastatine en de combinatie met fibraten.
Bewijs uit klinische studies
| Studienummer | Fase | Status | Aantal deelnemers | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT03510715 | Fase 3 | Afgerond | 18 | Open-label studie met alirocumab (PCSK9-remmer) bij kinderen en adolescenten met homozygote familiaire hypercholesterolemie. Onderzoekt fluvastatine niet en geeft dus geen direct bewijs. |
Bewijs uit de literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 11219479 | 2001 | RCT | Clinical Therapeutics | Vergelijking van fluvastatine met verlengde afgifte (80 mg) en met directe afgifte bij primaire hypercholesterolemie |
| 15598476 | 2004 | RCT | Clinical Therapeutics | Fluvastatine + fenofibraat versus fluvastatine alleen bij gecombineerde hyperlipidemie, type 2-diabetes en coronaire hartziekte (12 maanden, dubbelblind) |
| 17062478 | 2006 | RCT | Acta Paediatrica | Werkzaamheid en veiligheid van fluvastatine bij kinderen en adolescenten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie |
| 10856536 | 2000 | Klinische studie | Atherosclerosis | FACT-studie: fluvastatine met bezafibraat bij gemengde hyperlipidemie (333 patiënten, dubbelblind gerandomiseerd) |
| 8157036 | 1993 | Klinische studie | Eur J Clin Pharmacol | Hooggedoseerd fluvastatine bij 52 patiënten met familiaire hypercholesterolemie |
| 7604789 | 1995 | Klinische studie | Am J Cardiol | Effect van fluvastatine op lipidenprofiel en apolipoproteïnen bij 31 Chinese patiënten met hypercholesterolemie |
| 10067240 | 1998 | Cohort | Terapevticheskii Arkhiv | Variabiliteit van het lipidenverlagende effect van simvastatine en fluvastatine bij primaire hyperlipoproteïnemie |
| 8462180 | 1993 | Review | Circulation | Overzicht van 25 jaar medicamenteuze behandeling van dyslipoproteïnemie, met nadruk op fluvastatine |
| 11347136 | 2001 | Review | Nihon Rinsho | Overzichtsartikel over fluvastatine |
| 15531000 | 2004 | Review | Clinical Therapeutics | Overzicht over rosuvastatine bij hyperlipidemie (betreft een ander statine) |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 119599//25187 | Lescol XL 80, tabletten met verlengde afgifte 80 mg | Tablet met verlengde afgifte | Niet beschikbaar (vergunning doorgehaald) |
Er is één vergunning, en die is doorgehaald. Er is momenteel dus geen geldig fluvastatineproduct met een CBG-MEB-registratie in de samengestelde data.
Veiligheidsoverwegingen
- Contra-indicaties volgens de kennisgraaf (geen bijsluitertekst): leverziekte, galblaasziekte, myopathie, spierziekten, skeletspierziekten, familiaire periodieke paralyse, hypotensieve aandoeningen, middelenmisbruik/-afhankelijkheid, rabdomyolyse, nodulaire fasciitis en letsel.
- Geneesmiddeleninteracties: in totaal 187 interacties gevonden. Voorbeelden van matige interacties: aprepitant, metronidazol, oxandrolon, naltrexon, nateglinide, nitisinon, rosuvastatine, simvastatine, tinidazol, glyburide en pectine. Het risico van gelijktijdig gebruik met andere statines (rosuvastatine, simvastatine) vraagt bijzondere aandacht.
Raadpleeg voor de volledige waarschuwingen en contra-indicaties de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken), aangezien de teksten van de CBG-MEB-bijsluiter niet beschikbaar waren.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen)
Onderbouwing:
- Er zijn meerdere gerandomiseerde studies naar fluvastatine bij hyperlipidemie en familiaire hypercholesterolemie, maar de voorspelde indicatie overlapt grotendeels met de bestaande indicaties. De enige geregistreerde studie betreft een ander middel, en de enige Nederlandse vergunning is doorgehaald.
Om verder te gaan is nodig:
- De SmPC/bijsluiter van CBG-MEB downloaden en analyseren (waarschuwingen en contra-indicaties ontbreken nu; dit is een blokkerend gegeven voor de veiligheidsscreening)
- Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank aanvullen
- Vaststellen of er een geldig fluvastatineproduct in Nederland beschikbaar is of dat een nieuwe registratie nodig is
- De 187 geneesmiddeleninteracties beoordelen, vooral met andere lipidenverlagers en CYP2C9-gerelateerde middelen
- Een veiligheidsmonitoringplan opstellen voor risicogroepen (lever- en spieraandoeningen)
Overige voorspelde indicaties (ter oriëntatie)
| Voorspelde indicatie | Score | Evidenceniveau | Beslissing | |—|—|—|—| | Homozygote familiaire hypercholesterolemie | 99,97% | L4 | Onderzoeksvraag; werking waarschijnlijk beperkt door defecte LDL-receptoren | | Familiaire hypercholesterolemie | 99,89% | L1 | Proceed with Guardrails; fase 3-studie NCT00171236 bij kinderen met heterozygote FH (n=84, afgerond) | | Hiv-infectie | 99,88% | L3 | Onderzoeksvraag; het bewijs betreft vooral behandeling van dyslipidemie bij hiv-patiënten, niet van hiv zelf | | Overige (o.a. cholesterol-7α-hydroxylasedeficiëntie, CETP-deficiëntie, neurodevelopmental disorder, SIV, feline aids, fibroom van de prostaat) | 99,75–99,89% | L5 | Hold; uitsluitend modelvoorspelling zonder studies of literatuur |
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.