Flunarizine
| Bewijsniveau: L5 | Voorspelde indicaties: 1 |
Inhoudsopgave
Flunarizine: Van oorspronkelijke indicatie (niet vastgelegd) naar migraine
Samenvatting in één zin
Flunarizine is een calciumkanaalblokker die in veel landen wordt gebruikt voor migrainepreventie. In de voor dit rapport verzamelde gegevens is geen oorspronkelijke geregistreerde indicatie vastgelegd. Het TxGNN-model voorspelt dat het middel werkzaam kan zijn bij migraine (migraine disorder), met 14 klinische studies en 20 publicaties die in deze richting wijzen. Slechts één Nederlandse vergunning bestaat nog en die is doorgehaald.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Niet beschikbaar in de verzamelde gegevens |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Migraine (migraine disorder) |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,12% |
| Bewijsniveau | L2 (volgens de scoring in de gegevens; zie toelichting in de conclusie) |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (geen geldige vergunning) |
| Aantal vergunningen | 1 (doorgehaald) |
| Aanbevolen besluit | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Gegevens over het werkingsmechanisme zijn in de voor dit rapport verzamelde gegevens niet beschikbaar. Op basis van algemene farmacologische kennis is flunarizine een difenylpiperazine-calciumkanaalblokker met ook antihistaminerge en dopamine-D2-blokkerende activiteit. De farmacologiegegevens bevestigen binding aan de D2-receptor en aan de T-type calciumkanalen Cav3.1, Cav3.2 en Cav3.3.
Blokkade van spanningsafhankelijke calciumkanalen (T-type en L-type) verlaagt vermoedelijk de neuronale overprikkelbaarheid en de “cortical spreading depression”. Dit proces speelt een sleutelrol bij migraineaura en het ontstaan van aanvallen. Dat past bij de zeer hoge TxGNN-score (0,991) en bij het langdurige gebruik van flunarizine voor migrainepreventie in veel landen. De gegevens vermelden dat het middel niet door de FDA is goedgekeurd.
Omdat de vastgelegde oorspronkelijke indicatie ontbreekt, kan de relatie tussen de oorspronkelijke en de nieuwe indicatie niet worden beoordeeld. Deze mechanistische onderbouwing berust op externe farmacologische kennis en niet op het aangeleverde geneesmiddeldossier.
Bewijs uit klinische studies
De tabel toont de meest relevante studies. Vooral studies met flunarizine als directe vergelijker zijn opgenomen.
| Studienummer | Fase | Status | Inclusie | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT02639598 | Fase 4 | Afgerond | 62 | Flunarizine 10 mg/dag versus topiramaat 50 mg/dag voor profylaxe van chronische migraine |
| NCT03712917 | Niet van toepassing | Afgerond | 120 | Occipitalisblokkade versus topiramaat versus flunarizine bij episodische migraine (VAS-score en aanvalsfrequentie) |
| NCT06499116 | Fase 4 | Nog niet gestart met werven | 460 | Pragmatische vergelijking van amitriptyline, flunarizine, topiramaat en propranolol in de eerste lijn |
| NCT07655700 | Fase 4 | Nog niet gestart met werven | 177 | Propranolol versus flunarizine versus combinatie voor migrainepreventie |
| NCT06162819 | Niet van toepassing | Onbekend | 84 | Flunarizine versus amitriptyline: aanvalsfrequentie en pijnscore |
| NCT07354126 | Niet van toepassing | Werving loopt | 44 | Flunarizine versus propranolol bij kinderen van 8–15 jaar (PedMIDAS) |
| NCT07751497 | Fase 2 | Nog niet gestart met werven | 400 | Rimegepant versus flunarizine (non-inferioriteit) bij preventie van vestibulaire migraine |
| NCT00752466 | Fase 1 | Afgerond | 75 | Farmacokinetische interactiestudie van flunarizine en topiramaat; geen werkzaamheidsgegevens |
| NCT04766762 | Niet van toepassing | Onbekend | 96 | Acupunctuurstudie bij migraine zonder aura; flunarizine is vermoedelijk vergelijker of achtergrondtherapie |
| NCT07068815 | Fase 1 | Nog niet gestart met werven | 60 | Fu’s subcutane naaldbehandeling versus flunarizine bij migraine zonder aura |
Er zijn geen resultaten gerapporteerd in de aangeleverde gegevens. Van de studies zijn er slechts enkele afgerond en deze zijn vooral vergelijkende studies zonder gepubliceerde uitkomsten in de verzamelde gegevens. Er is geen afgeronde fase 3-studie.
Bewijs uit de literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 39365169 | 2024 | Systematische review met economisch model | Health Technology Assessment | Vergelijking van effectiviteit en kosteneffectiviteit van preventieve middelen bij chronische migraine |
| 39388181 | 2024 | Netwerk-meta-analyse | JAMA Network Open | Werkzaamheid en veiligheid van preventieve middelen bij migraine bij kinderen |
| 31413170 | 2019 | Richtlijn | Neurology | Bijgewerkte AAN/AHS-aanbevelingen voor medicamenteuze migrainepreventie bij kinderen |
| 42673559 | 2026 | Systematische review | Neurology | Bijgewerkte conclusies over medicamenteuze migrainepreventie bij volwassenen (AAN/AHS) |
| 22683887 | 2012 | Richtlijn | Can J Neurol Sci | Canadese richtlijn voor migraineprofylaxe bij episodische migraine |
| 41572863 | 2026 | Review | Deutsches Ärzteblatt Int | Overzicht van medicamenteuze en niet-medicamenteuze migraineprofylaxe |
| 30428122 | 2019 | Klinische studie | Acta Neurol Scand | Flunarizine gecombineerd met transcutane supraorbitale neurostimulatie verbetert migraineprofylaxe ten opzichte van elk afzonderlijk |
| 21049704 | 2010 | Review | J Assoc Physicians India | Bètablokkers, flunarizine, topiramaat, valproaat en amitriptyline als eerstekeuzemiddelen voor profylaxe |
| 28497257 | 2017 | Review | Der Nervenarzt | Flunarizine genoemd naast bètablokkers, tricyclische antidepressiva en anti-epileptica als profylactische optie |
| 27320656 | 2017 | Review | Braz J Otorhinolaryngol | Profylaxe van vestibulaire migraine volgens dezelfde middelen als bij migraine; weinig studies |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 56977 | Flunarizine CF 5 mg, capsules (status: doorgehaald) | Niet vermeld | Niet vermeld |
Er is geen geldige Nederlandse vergunning meer voor flunarizine. De enige vergunning (CBG-MEB) is doorgehaald.
Veiligheidsoverwegingen
- Bekende bijwerkingen (uit externe farmacologische kennis): sedatie, gewichtstoename, depressie en extrapiramidale verschijnselen/parkinsonisme. Voorzichtigheid is vooral geboden bij ouderen en bij mensen met een depressieve stoornis.
- Geneesmiddelinteracties: Er zijn geen klassieke interacties met andere geneesmiddelen vastgelegd. De farmacologiegegevens tonen wel bindingen aan de D2-receptor en aan de calciumkanalen Cav3.1, Cav3.2 en Cav3.3. Een farmacokinetische interactiestudie met topiramaat (NCT00752466) is uitgevoerd; resultaten zijn niet beschikbaar in de verzamelde gegevens.
Raadpleeg voor de volledige waarschuwingen en contra-indicaties de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken), aangezien de bijsluitertekst van het CBG-MEB niet beschikbaar was.
Conclusie en vervolgstappen
Besluit: Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen)
Onderbouwing:
- De mechanistische plausibiliteit en de zeer hoge TxGNN-score (99,12%) komen overeen met het langdurige internationale gebruik van flunarizine voor migrainepreventie. Er zijn meerdere vergelijkende studies en richtlijnen. Er is echter geen afgeronde fase 3-studie met gepubliceerde resultaten in de verzamelde gegevens; het bewijsniveau L2 is de indeling uit de scoring en moet worden bevestigd.
- De enige Nederlandse vergunning is doorgehaald, en de veiligheidsgegevens van het CBG-MEB ontbreken. Een veiligheidsbeoordeling is daarom nog niet mogelijk.
Om verder te gaan is nodig:
- Bijsluiter/SmPC van het CBG-MEB ophalen en analyseren voor waarschuwingen en contra-indicaties (blokkerend hiaat).
- Gegevens over het werkingsmechanisme aanvullen uit DrugBank.
- Resultaten van afgeronde vergelijkende studies (o.a. NCT02639598, NCT03712917) en van de lopende fase 4-studies beoordelen.
- Reden en gevolgen van de doorhaling van RVG 56977 onderzoeken, en bepalen of herregistratie of een alternatief product nodig is.
- Een veiligheidsplan opstellen voor risicogroepen (ouderen, patiënten met depressie of parkinsonisme, kinderen).
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.