Fludarabine
| Bewijsniveau: L2 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Fludarabine: Van een niet-vastgestelde oorspronkelijke indicatie naar plasmacelmyeloom
Samenvatting in één zin
Fludarabine is een purinenucleoside-analoog (cytostaticum). In de gegevens voor dit rapport is geen goedgekeurde oorspronkelijke indicatie in Nederland terug te vinden. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn bij plasmacelmyeloom, met 30 geregistreerde klinische studies en 20 publicaties. Bijna al deze studies gebruiken fludarabine echter als onderdeel van een conditionerings- of lymfodepletieschema, niet als zelfstandig middel tegen myeloom.
Snel overzicht
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Niet beschikbaar (de enige vergunning bevat geen indicatietekst) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Plasmacelmyeloom |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,82% |
| Bewijsniveau | L2 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (vergunning ingetrokken) |
| Aantal vergunningen | 1 (0 geldig, 1 doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Gegevens over het werkingsmechanisme van fludarabine zijn voor dit rapport niet beschikbaar. Op basis van algemene kennis is fludarabine een purinenucleoside-analoog dat DNA-synthese remt en lymfodepletie veroorzaakt.
Bij myeloom wordt fludarabine vooral gebruikt als onderdeel van lymfodepleterende chemotherapie vóór BCMA-CAR-T-therapie (meestal met cyclofosfamide) en van reduced-intensity of niet-myeloablatieve conditionering vóór allogene transplantatie (bijvoorbeeld met busulfan, melfalan of treosulfan). Er is ook preklinisch bewijs voor directe antimyeloomactiviteit (PMID 17976186). De meeste signalen uit studies en literatuur betreffen fludarabine als bouwsteen van deze schema’s. De werkzaamheid is daardoor vermengd met die van de andere componenten, en een zelfstandig effect bij myeloom is niet aangetoond.
Opmerking: de hoogste voorspellingen voor andere indicaties (zoals myelodysplastisch syndroom en indolent plasmacelmyeloom) berusten op hetzelfde patroon. Voor een aantal andere voorspellingen met hoge score (bijvoorbeeld hyperthyreoïdie, diabetische nefropathie en enkele zeldzame erfelijke aandoeningen) is geen aannemelijke link of bewijs gevonden, en het lijken voorspellingsartefacten.
Bewijs uit klinische studies
Hieronder een selectie van de meest relevante studies (30 geregistreerd in totaal). Slechts één studie evalueert fludarabine zelf direct (in combinatie met methoxyamine).
| Studienummer | Fase | Status | Inclusie | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT01658319 | Fase 1 | Afgerond | 20 | Fludarabine plus methoxyamine (TRC102) bij recidief/refractaire hematologische maligniteiten; fludarabine wordt direct geëvalueerd |
| NCT01008462 | Fase 2 | Afgerond | 16 | Sequentiële autologe en niet-myeloablatieve haplo-identieke allogene transplantatie met fludarabinebevattende conditionering |
| NCT00309842 | Fase 2 | Afgerond | 213 | Navelstrengbloedtransplantatie met cyclofosfamide/fludarabine/totale lichaamsbestraling bij hematologische ziekten, waaronder myeloom |
| NCT00056966 | Fase 1/2 | Afgerond | 24 | Conditionering met fludarabine en alemtuzumab plus CD45-antilichamen vóór allogene transplantatie |
| NCT03303950 | Fase 2 | Voortijdig beëindigd | 6 | Busulfan, fludarabine, donorstamceltransplantatie en cyclofosfamide bij myeloom of myelofibrose; te weinig deelnemers voor interpretatie |
| NCT00909948 | Fase 1 | Voortijdig beëindigd | 7 | Niet-myeloablatieve transplantatie met fludarabinebevattende conditionering; beëindigd na 7 deelnemers |
| NCT06045806 | Fase 3 | Actief, niet werven | 79 | Ide-cel met lenalidomide-onderhoud versus alleen lenalidomide bij nieuw gediagnosticeerd myeloom; fludarabine alleen als lymfodepletie |
| NCT07764978 | Fase 3 | Werft | 750 | Consolidatie met BCMA/CD19-CAR-T (AZD0120); fludarabine alleen als lymfodepletie |
| NCT06413498 | Fase 3 | Actief, niet werven | 452 | Anitocabtagene autoleucel versus standaardzorg bij recidief/refractair myeloom; fludarabine maakt deel uit van de lymfodepletie |
| NCT05577000 | Fase 1b | Actief, niet werven | 5 | Anti-BCMA-CAR-T met fludarabine-lymfodepletie; fludarabine is niet de geteste interventie |
Bewijs uit de literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 17976186 | 2007 | Preklinisch (in vitro/in vivo) | Eur J Haematol | Fludarabine remt myeloomcellen (RPMI8226) met verminderde Akt-fosforylering |
| 38483213 | 2024 | Fase 1-studie | Am J Clin Oncol | Bortezomib, fludarabine en melfalan, met of zonder totale mergbestraling, als conditionering bij hoogrisico- of refractair myeloom |
| 17310135 | 2007 | Cohort (retrospectief) | Bone Marrow Transplant | Gereduceerd-toxische conditionering met fludarabine en treosulfan bij 34 myeloompatiënten vóór allogene transplantatie |
| 37701906 | 2023 | Fase 2 (klein) | Leuk Res Rep | Gesplitste busulfan, fludarabine en post-transplantatiecyclofosfamide bij 2 myeloom- en 4 myelofibrosepatiënten; niet-relapsmortaliteit na 1 jaar 33,3% |
| 40972962 | 2025 | Real-world cohort | Transplant Cell Ther | Blootstelling aan fludarabine-lymfodepletie hangt samen met toxiciteit na ide-cel bij recidief/refractair myeloom |
| 7781758 | 1995 | Publicatie | Eur J Haematol | Fludarabine en plasmaceleukemie |
| 1415309 | 1992 | Review | Am J Med | Vergelijking van multipel myeloom en chronische lymfatische leukemie |
| 38659046 | 2024 | Cohort (follow-up) | J Hematol Oncol | Vijfjaarsfollow-up van LEGEND-2 met CAR-T bij recidief/refractair myeloom; fludarabine niet het onderzochte middel |
| 39365257 | 2025 | Cohort (real-world) | Blood | Cilta-cel in standaardzorg bij recidief/refractair myeloom |
| 38576761 | 2024 | Review | World J Transplant | Autologe conditioneringsschema’s en CAR-T bij diverse aandoeningen |
Er is geen gerandomiseerde studie gevonden die fludarabine zelf bij myeloom onderzoekt.
Marktinformatie Nederland
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 114133 | Fludarabinefosfaat Accord 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor injectie of infusie | Niet vermeld | Niet vermeld (vergunning doorgehaald) |
Cytotoxiciteit
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Cytotoxiciteitsclassificatie | Conventioneel cytotoxisch middel (purinenucleoside-analoog) |
| Myelosuppressierisico | Hoog (op basis van algemene kennis; raadpleeg de SmPC) |
| Emetogeniciteitsclassificatie | Laag (op basis van algemene kennis; raadpleeg de SmPC) |
| Monitoringparameters | Volledig bloedbeeld, lever- en nierfunctie; nierfunctie is van belang voor dosisaanpassing |
| Bescherming bij hantering | Volg de richtlijnen voor het hanteren van cytotoxische geneesmiddelen |
Voor details: raadpleeg de waarschuwingen en voorzorgen in de SmPC.
Veiligheidsoverwegingen
- Geneesmiddelinteracties: voor dit middel zijn 482 interacties geregistreerd. Voorbeelden uit de gegevens: matig niveau met metronidazol, rosuvastatine, simvastatine en tinidazol; minder belangrijk met levofloxacine. Voor veel andere stoffen (onder meer doxycycline, clotrimazol, cimetidine, amfotericine B, acetylsalicylzuur, metformine en omeprazol) is het niveau onbekend.
Waarschuwingen en contra-indicaties zijn niet beschikbaar in de gegevens voor dit rapport. Raadpleeg daarvoor de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) en de bijsluiter.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Proceed with Guardrails
Onderbouwing:
- Er zijn meerdere afgeronde fase 2-studies en fludarabine is een gevestigd onderdeel van conditionerings- en lymfodepletieschema’s bij myeloom. Het bewijs betreft echter het schema als geheel en niet fludarabine als zelfstandig antimyeloommiddel. Bovendien is de enige Nederlandse vergunning doorgehaald.
Om verder te gaan is nodig:
- Veiligheidsinformatie (waarschuwingen en contra-indicaties) uit de CBG-MEB-SmPC; dit ontbreekt nu en blokkeert de veiligheidsscreening.
- Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank.
- Beoordeling van de huidige beschikbaarheid van fludarabine in Nederland, aangezien de enige vergunning in de gegevens is doorgehaald.
- Een duidelijke afbakening van de beoogde rol (conditionering/lymfodepletie versus zelfstandige behandeling) en bewijs dat die rol effect heeft.
- Een veiligheidsmonitoringplan (myelosuppressie, nierfunctie, infecties) voor de beoogde patiëntengroep.
Overige voorspelde indicaties (kort): myelodysplastisch syndroom en indolent plasmacelmyeloom hebben eveneens bewijsniveau L2 via conditioneringsschema’s (Proceed with Guardrails). Niet-geclassificeerd myelodysplastisch syndroom heeft niveau L3 (onderzoeksvraag). De overige voorspellingen (onder meer hyperthyreoïdie, diabetische nefropathie, del(5q) en enkele zeldzame erfelijke aandoeningen) hebben bewijsniveau L5 en krijgen de beslissing Hold.
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.