Ezetimibe
| Bewijsniveau: L1 | Voorspelde indicaties: 4 |
Inhoudsopgave
Ezetimibe: Van hyperlipidemie naar hyperlipoproteïnemie
Samenvatting in één zin
Ezetimibe is een cholesterolabsorptieremmer, oorspronkelijk gebruikt bij hyperlipidemie, familiaire hypercholesterolemie en sitosterolemie. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn bij hyperlipoproteïnemie, met 39 klinische studies en 19 publicaties in de data die voor dit rapport zijn samengesteld. Deze voorspelling ligt echter sterk in het verlengde van de bestaande indicatie en is daarom geen echte herpositionering, maar eerder een bevestiging van bestaand gebruik.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Hyperlipidemie (inclusief familiaire hyperlipidemie, homozygote familiaire hypercholesterolemie en sitosterolemie) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Hyperlipoproteïnemie |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,63% |
| Bewijsniveau | L1 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen vervallen registraties |
| Aantal vergunningen | 7 (allemaal vervallen) |
| Aanbevolen beslissing | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Opmerking: de goedgekeurde indicatietekst ontbreekt in de beschikbare vergunningsgegevens. De oorspronkelijke indicatie is daarom ontleend aan de kennisgraaf van TxGNN (PrimeKG).
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Ezetimibe remmt de NPC1L1-gemedieerde opname van cholesterol in de darm. Hierdoor vermindert de aanvoer van cholesterol naar de lever en daalt het LDL-cholesterol. Dit werkingsmechanisme is afgeleid uit de onderbouwing van de voorspelling; gedetailleerde mechanismegegevens uit DrugBank ontbreken in de data die voor dit rapport zijn samengesteld.
Hyperlipoproteïnemie en de oorspronkelijke indicaties (hyperlipidemie, familiaire hyperlipidemie) behoren tot dezelfde familie van lipidenstoornissen. Een hoge score van het model is dan ook te verwachten. Het gaat hier dus niet om een nieuw gebruik, maar om bevestiging van bestaand gebruik.
Ook de tweede voorspelling, familiaire hypercholesterolemie (score 99,38%, bewijsniveau L1), valt binnen de oorspronkelijke indicatiefamilie. Ezetimibe werkt additief aan statines en deels onafhankelijk van de LDL-receptorfunctie. Het is daardoor relevant bij heterozygote en, in mindere mate, homozygote FH.
Evidentie uit klinische studies
De tabel toont de meest relevante studies voor hyperlipoproteïnemie (maximaal 10).
| Studienummer | Fase | Status | Inschrijving | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT01984424 | Fase 3 | Voltooid | 511 | Dubbelblinde RCT: evolocumab versus ezetimibe bij patiënten met statine-intolerantie door spierklachten; primair eindpunt LDL-C na 24 weken |
| NCT00271817 | Fase 3 | Voltooid | 1220 | Ezetimibe/simvastatine met niacine bij hyperlipidemie type IIa/IIb |
| NCT00092573 | Fase 3 | Voltooid | 576 | Combinatie fenofibraat en ezetimibe bij gemengde hyperlipidemie |
| NCT00093899 | Fase 3 | Voltooid | 611 | Ezetimibe/simvastatine met fenofibraat bij gemengde hyperlipidemie |
| NCT00092560 | Fase 3 | Voltooid | 587 | Fenofibraat en ezetimibe samen bij gemengde hyperlipidemie |
| NCT06005597 | Fase 3 | Voltooid | 407 | Placebogecontroleerd: vaste combinatie obicetrapib/ezetimibe bij HeFH en/of ASCVD |
| NCT00753883 | Fase 4 | Voltooid | 40 | Open-label vergelijking van ezetimibe (toegevoegd aan statine) met statine alleen; klein en niet geblindeerd |
| NCT03847506 | Fase 4 | Voltooid | 127 | Gerandomiseerde dubbelblinde studie met ezetimibe/rosuvastatine bij hypertensie en hyperlipidemie |
| NCT00092833 | Fase 3 | Beëindigd | 49 | Open-label gebruiksstudie van ezetimibe 10 mg/dag bij homozygote FH of sitosterolemie |
| NCT00705211 | N.v.t. | Voltooid | 1794 | Observationele post-marketingstudie van 52 weken (Zetia); langetermijnveiligheid zonder controlegroep |
Voor familiaire hypercholesterolemie zijn onder meer de placebogecontroleerde fase 3-studie bij kinderen van 6 tot 10 jaar (NCT00867165, n=138) en de fase 3-studie bij homozygote FH (NCT03884452, n=50) beschikbaar. Ook de ENHANCE-studie (NCT00552097, n=720) is relevant.
Literatuurevidentie
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 41206969 | 2026 | RCT | JAMA | Orale PCSK9-remmer enlicitide bij heterozygote FH; ezetimibe maakt deel uit van de bestaande therapieën |
| 40347969 | 2025 | RCT (fase 3) | Lancet | TANDEM: vaste combinatie obicetrapib/ezetimibe voor LDL-C-verlaging |
| 25282519 | 2015 | RCT | Lancet | RUTHERFORD-2: evolocumab bij heterozygote FH, ook bij patiënten die onvoldoende reageren op statine met of zonder ezetimibe |
| 37850379 | 2024 | RCT | Circulation | ORION-5: inclisiran bij homozygote FH |
| 35101175 | 2022 | Cohort | Lancet | Wereldwijde ervaring met homozygote FH |
| 40682836 | 2025 | Review | Mol Med Rep | Overzicht van huidige geneesmiddelen bij hyperlipidemie |
| 33766264 | 2021 | Review | JACC | Nieuwe LDL-C-verlagende therapieën bovenop statines, ezetimibe en PCSK9-remmers |
| 30702994 | 2019 | Review | Circ Res | Overzicht van cholesterolverlagende middelen |
| 19654419 | 2009 | Review | Drug Ther Bull | Update over ezetimibe: verlaagt LDL-C alleen of met statine; destijds geen bewijs over cardiovasculaire uitkomsten |
| 14727947 | 2003 | Review | Am J Cardiovasc Drugs | Ezetimibe remt de intestinale absorptie van cholesterol en plantensterolen |
Let op: een groot deel van de literatuur gaat over andere middelen (PCSK9-remmers, CETP-remmers) waarbij ezetimibe achtergrondtherapie of vergelijker is. Dit is dus indirect bewijs.
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 120037//28626 | Ezetrol 10 mg, tabletten | Tablet | Niet beschikbaar (vergunning vervallen) |
| RVG 114010 | Ridutrin 40 mg/10 mg capsule, hard | Capsule | Niet beschikbaar (vergunning vervallen) |
| RVG 120559//30930 | Inegy 10 mg/80 mg, tabletten | Tablet | Niet beschikbaar (vergunning vervallen) |
| RVG 114008 | Ridutrin 10 mg/10 mg capsule, hard | Capsule | Niet beschikbaar (vergunning vervallen) |
| RVG 119659//30930 | Inegy 10 mg/80 mg, tabletten | Tablet | Niet beschikbaar (vergunning vervallen) |
In totaal zijn er 7 vergunningen, die allemaal als vervallen staan geregistreerd (de tabel toont de eerste 5). De status “alleen vervallen” kan de specifieke productregistraties weerspiegelen en niet de werkelijke klinische beschikbaarheid. Dit moet bij het CBG-MEB en in het Geneesmiddeleninformatiebank worden geverifieerd voordat regulatoire conclusies worden getrokken.
Veiligheidsoverwegingen
De beoordeelde bijsluiter- en SmPC-informatie (waarschuwingen en contra-indicaties) ontbreekt in de data die voor dit rapport zijn samengesteld. Raadpleeg de SmPC voor de formele veiligheidsinformatie.
Contra-indicaties uit de kennisgraaf (geen bijsluitertekst): pancreatitis, leverziekte, galblaasziekte, myopathie, spierziekten, skeletspierziekte, familiaire periodieke paralyse, middelenmisbruik/-afhankelijkheid, rabdomyolyse en nodulaire fasciïtis.
Geneesmiddeleninteracties: er zijn in totaal 209 interacties gevonden. Matige interacties zijn gemeld met:
- Chenodeoxycholzuur
- Eluxadoline
- Rosuvastatine
- Simvastatine
Voor andere genoemde middelen (zoals metformine, omeprazol, pantoprazol en glimepiride) is het interactieniveau niet bepaald.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen)
Onderbouwing:
- Er zijn meerdere voltooide fase 3-studies bij hyperlipidemie en familiaire hypercholesterolemie. De voorspelling valt echter binnen de bestaande indicatie en is dus geen echte herpositionering.
- De overige voorspellingen zijn zwak onderbouwd en krijgen de beslissing Hold: hypercholesterolemie door cholesterol-7α-hydroxylasedeficiëntie (L4; alleen een preklinische studie, geen klinische studies) en CETP-deficiëntie (L5; alleen modelvoorspelling, waarschijnlijk geen echte behandelbehoefte omdat CETP-deficiëntie het LDL-C juist verlaagt).
Om verder te gaan is het volgende nodig:
- Verificatie van de marktstatus bij het CBG-MEB (de beschikbare vergunningen staan als vervallen, terwijl ezetimibe klinisch breed wordt gebruikt)
- Opvragen en analyseren van de actuele SmPC en bijsluiter voor waarschuwingen en contra-indicaties
- Aanvullende gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank
- Bevestiging van de goedgekeurde indicatietekst per product
- Een veiligheidsplan met aandacht voor lever- en spierparameters en voor combinaties met statines
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.