Doxorubicin
| Bewijsniveau: L2 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Doxorubicine: Van lymfoom en leukemie naar Ewing-sarcoom
Samenvatting in één zin
Doxorubicine is een cytotoxisch anthracycline dat oorspronkelijk wordt gebruikt bij lymfomen (Hodgkin en non-Hodgkin) en acute lymfatische leukemie. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn bij Ewing-sarcoom, waarbij het al deel uitmaakt van standaard meermiddelenregimes. Hiervoor zijn in de samengestelde data 27 klinische studies gevonden (waaronder 5 fase 3-studies), maar geen gekoppelde literatuurverwijzingen voor deze specifieke indicatie.
Snel overzicht
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Acute lymfatische leukemie, Hodgkin-lymfoom, non-Hodgkin-lymfoom, mantelcellymfoom, Langerhans-celhistiocytose (afkomstig uit de kennisgraaf; er is geen geregistreerde indicatietekst beschikbaar) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Ewing-sarcoom |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,90% |
| Bewijsniveau | L2 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (vervallen registratie) |
| Aantal handelsvergunningen | 1 (0 geldig, 1 doorgehaald) |
| Aanbevolen besluit | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Gedetailleerde gegevens over het werkingsmechanisme zijn momenteel niet beschikbaar in de data die voor dit rapport is samengesteld. Op basis van bekende informatie is doxorubicine een topoisomerase II-remmer en DNA-intercalator die actief is tegen snel delende tumorcellen. De werkzaamheid bij hematologische maligniteiten is aangetoond, en mechanistisch kan het ook toepasbaar zijn bij sarcomen.
Ewing-sarcoom is een agressieve botkanker en weke-delentumor bij kinderen en jongvolwassenen. Doxorubicine is al onderdeel van gangbare meermiddelenregimes zoals VDC/IE (vincristine, doxorubicine, cyclofosfamide, ifosfamide, etoposide) en VACdxr. De hoge TxGNN-score past dus bij het bestaande klinische gebruik. Het gaat hier daarom eerder om bevestiging van gangbare praktijk dan om een volledig nieuwe toepassing. Een belangrijk aandachtspunt is cardiotoxiciteit, waarvoor dexrazoxaan of limieten voor de cumulatieve dosis nodig zijn.
Bewijs uit klinische studies
In totaal zijn 27 studies gevonden. Hieronder staan de 10 meest relevante, met voorrang voor fase 3-studies en studies die direct Ewing-sarcoom betreffen.
| Studienummer | Fase | Status | Aantal deelnemers | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00006734 | Fase 3 | Afgerond | 587 | Gerandomiseerde vergelijking van chemotherapieschema’s met compressie (intensivering) bij Ewing-sarcoom en verwante tumoren |
| NCT01231906 | Fase 3 | Afgerond | 642 | Toevoeging van vincristine-topotecan-cyclofosfamide aan standaard 5-middelenchemotherapie (inclusief doxorubicine) bij niet-gemetastaseerd Ewing-sarcoom |
| NCT02063022 | Fase 3 | Afgerond | 278 | Doseringsintensivering versus standaardbehandeling bij niet-gemetastaseerd Ewing-sarcoom |
| NCT02306161 | Fase 3 | Actief, niet werven | 312 | Toevoeging van ganitumab (IGF-1R-antilichaam) aan multimiddelenchemotherapie bij nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd Ewing-sarcoom |
| NCT00020566 | Fase 3 | Onbekend | 1200 | EURO-E.W.I.N.G.99: chemotherapie met of zonder radiotherapie/chirurgie bij Ewing-sarcoom |
| NCT00002516 | Fase 3 | Onbekend | Niet vermeld | EICESS 92: Europese gerandomiseerde vergelijking van combinatiechemotherapieschema’s plus chirurgie/radiotherapie |
| NCT00002466 | Fase 2 | Afgerond | Niet vermeld | Cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, etoposide en ifosfamide, gevolgd door resectie en radiotherapie bij PNET/Ewing-sarcoom |
| NCT00003667 | Fase 2 | Afgerond | Niet vermeld | Gerandomiseerde studie van VAC plus dexrazoxaan, met of zonder ImmTher, bij hoogrisico-Ewing-sarcoom; relevant voor beperking van cardiotoxiciteit |
| NCT00038142 | Fase 2 | Voortijdig beëindigd | 46 | VACdxr met of zonder ImmTher; vroegtijdig stopgezet, wat de conclusies beperkt |
| NCT00002643 | Fase 2 | Afgerond | 130 | Intensieve combinatiechemotherapie met groeifactorondersteuning bij gemetastaseerd Ewing-sarcoom |
Let op: de resultaten van deze studies zijn niet in de samengestelde data opgenomen. De tabel geeft dus het studieontwerp weer en geen vastgestelde werkzaamheid van doxorubicine als afzonderlijk middel.
Netherlands marktinformatie
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 113860 | Doxorubicine HCl Hikma 2 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie | Niet vermeld | Niet vermeld (status: doorgehaald) |
Er is in de data voor dit rapport één handelsvergunning gevonden en deze is doorgehaald. Er is dus momenteel geen geldige registratie bij het CBG-MEB in de samengestelde data. Het is raadzaam de actuele status te controleren bij het CBG-MEB en de EMA, omdat er mogelijk ook centraal geregistreerde producten (bijvoorbeeld liposomale formuleringen) bestaan die buiten deze gegevens vallen.
Cytotoxiciteit
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Cytotoxiciteitsclassificatie | Klassiek cytotoxisch (anthracycline, topoisomerase II-remmer) |
| Myelosuppressierisico | Hoog (de kennisgraaf vermeldt neutropenie, leukopenie, trombocytopenie en anemie als contra-indicerende aandoeningen) |
| Emetogeniciteitsklasse | Matig tot hoog |
| Te monitoren parameters | Volledig bloedbeeld, lever- en nierfunctie, hartfunctie (bijv. echocardiografie/LVEF) en cumulatieve dosis |
| Bescherming bij hantering | Ja, volgens de richtlijnen voor het hanteren van cytotoxische geneesmiddelen |
Voor details wordt verwezen naar de waarschuwingen en voorzorgen in de SmPC.
Veiligheidsoverwegingen
- Contra-indicerende aandoeningen (uit de kennisgraaf, niet uit de bijsluitertekst): leverfalen en leverziekte, trombocytopenie, neutropenie, agranulocytose, leukopenie, anemie, hartziekten (waaronder cardiomyopathie, hartfalen, geleidingsstoornissen en plotselinge hartstilstand), hyperbilirubinemie (waaronder het syndroom van Gilbert), G6PD-deficiëntie en actieve infecties (waaronder schimmelinfecties).
- Geneesmiddelinteracties: in totaal 865 interacties gevonden. Voorbeelden van ernstige interacties zijn dolasetron, cisapride en papaverine. Voorbeelden van matige interacties zijn aprepitant, dexamethason, clarithromycine, levofloxacine, ondansetron, granisetron en palonosetron.
Deze lijst is gebaseerd op een kennisgraaf en niet op de geregistreerde bijsluitertekst. Raadpleeg daarom de SmPC voor de officiële waarschuwingen en contra-indicaties.
Conclusie en vervolgstappen
Besluit: Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen)
Onderbouwing:
- Doxorubicine is al een vast onderdeel van meermiddelenregimes bij Ewing-sarcoom, met meerdere (deels grote) fase 2- en fase 3-studies. De resultaten per middel zijn echter niet in de data opgenomen en doxorubicine wordt steeds in combinatie getest.
Om verder te gaan is het volgende nodig:
- De SmPC/bijsluiter van het CBG-MEB voor waarschuwingen en contra-indicaties (ontbreekt nu; dit blokkeert de veiligheidsscreening)
- Gegevens over het werkingsmechanisme uit DrugBank
- Publicaties en uitkomsten van de afgeronde fase 3-studies (EURO-E.W.I.N.G.99, NCT01231906, NCT02063022) om de bijdrage van doxorubicine te beoordelen
- Een cardiaal monitoringsplan (cumulatieve dosislimiet, eventueel dexrazoxaan)
- Bevestiging van de actuele registratiestatus in Nederland, aangezien de enige gevonden vergunning is doorgehaald
Overige voorspelde indicaties (kort overzicht)
| Voorspelde indicatie | TxGNN-score | Bewijsniveau | Besluit | |——|——|——|——| | Rabdomyosarcoom | 99,70% | L1 | Proceed with Guardrails (fase 3-studies bij weke-delensarcoom; deels gemengde populaties) | | Pleuropulmonair blastoom | 99,85% | L2 | Proceed with Guardrails (lopende fase 3-studie; overige bewijs voornamelijk casuïstiek) | | Primair pulmonaal lymfoom | 99,85% | L4 | Onderzoeksvraag (casuïstiek en reviews) | | Parameningeaal embryonaal rabdomyosarcoom | 99,71% | L4 | Onderzoeksvraag | | Chronische myeloïde leukemie, BCR-ABL1-positief | 99,77% | L3 | Hold (TKI-therapie is de standaard; weinig reden voor doxorubicine) | | Monocytaire leukemie | 99,74% | L4 | Hold (alleen preklinisch) | | Ganglioneuroblastoom | 99,70% | L4 | Hold (twee casuïstische publicaties) | | Botryoïd embryonaal rabdomyosarcoom van de vagina | 99,72% | L4 | Hold | | Goed gedifferentieerd foetaal adenocarcinoom van de long | 99,86% | L5 | Hold (alleen modelvoorspelling) |
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.