Cyclophosphamide
| Bewijsniveau: L2 | Voorspelde indicaties: 5 |
Inhoudsopgave
Cyclofosfamide: van lymfoom en andere kankersoorten naar myeloïde leukemie
Samenvatting in één oogopslag
Cyclofosfamide is een alkylerend cytostaticum dat al lang wordt gebruikt bij onder meer lymfoom, multipel myeloom, borstkanker en neuroblastoom. Het TxGNN-model voorspelt dat het ook werkzaam kan zijn bij myeloïde leukemie. Voor deze richting zijn in de gegevens 34 klinische studies en 20 publicaties gevonden. Het gaat vooral om combinatie- en transplantatieschema’s, niet om cyclofosfamide als enige middel.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Niet beschikbaar in de Nederlandse vergunningsgegevens. Volgens de kennisgraaf: o.a. mycosis fungoides, cutaan T-cellymfoom, plasmacelmyeloom, neuroblastoom, lymfoom, borstcarcinoom, retinoblastoom |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Myeloïde leukemie |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,47% |
| Bewijsniveau | L2 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaalde vergunningen (geen geldige vergunning in de gegevens) |
| Aantal vergunningen | 1 (doorgehaald) |
| Aanbevolen besluit | Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen) |
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Cyclofosfamide is een alkylerend prodrug. Het wordt in het lichaam omgezet in fosforamidemosterd, dat het DNA kruislings verbindt en daardoor delende (leukemie)cellen doodt. Gedetailleerde mechanistische gegevens uit de bronbestanden ontbreken. De beschrijving hier is gebaseerd op algemeen bekende farmacologie.
Cyclofosfamide werkt ook immunosuppressief. Daarom wordt het gebruikt in conditioneringsschema’s vóór stamceltransplantatie en als post-transplant cyclophosphamide (PTCy). PTCy verwijdert alloreactieve T-cellen en verlaagt zo het risico op graft-versus-hostziekte (GVHD) bij haplo-identieke en andere transplantaties voor myeloïde aandoeningen.
De oorspronkelijke indicaties zijn voornamelijk hematologische en solide kwaadaardige aandoeningen, waarin cytotoxiciteit voor snel delende cellen centraal staat. Dat sluit aan bij leukemie. Bij myeloïde leukemie wordt cyclofosfamide vooral toegepast als onderdeel van combinatie- of transplantatieschema’s en niet als zelfstandige therapie.
Bewijs uit klinische studies
De tabel toont 10 van de 34 gevonden studies. De selectie is gebaseerd op relevantie voor cyclofosfamide en op studiegrootte.
| Studienummer | Fase | Status | Inclusie | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT04473911 | Fase 1 | Afgerond | 25 | Haplo-identieke PBSC-transplantatie met verlaagde intensiteit en PTCy, met RGI-2001 voor GVHD-preventie. Directe test van cyclofosfamide, maar vroege fase |
| NCT00315705 | Fase 1/2 | Afgerond | 50 | Clofarabine + etoposide + cyclofosfamide bij kinderen met refractaire/gerecidiveerde acute leukemie. Beperkte werkzaamheid als brug naar transplantatie |
| NCT00003187 | Fase 2/3 | Afgerond | 19 | Gerandomiseerde vergelijking van conventionele beenmergtransplantatie met T-celgedepleteerde transplantatie (donor niet verwant). Klein, effect van cyclofosfamide niet apart te beoordelen |
| NCT01350245 | Fase 2 | Afgerond | 28 | Tweestapsbenadering voor allogene transplantatie met gedeeltelijk passende donor bij hematologische maligniteiten. Gemengde populatie |
| NCT02441803 | Fase 2 | Afgerond | 11 | Allogene transplantatie als eerste salvagebehandeling bij AML met primair inductiefalen. Zeer kleine groep |
| NCT00390793 | Fase 2 | Afgerond | 107 | Hyper-CVAD met dasatinib bij Ph+ acute lymfatische leukemie. Overwegend lymfatisch, dus indirecte relevantie voor myeloïde leukemie |
| NCT05515029 | Fase 3 | Actief, niet rekruterend | 56 | PTCy met abatacept, vedolizumab en calcineurineremmer voor GVHD-preventie bij kinderen en jongvolwassenen met hematologische maligniteiten |
| NCT04904588 | Fase 2 | Actief, niet rekruterend | 300 | Multicenterstudie met HLA-mismatched niet-verwante donortransplantatie en PTCy, tacrolimus en MMF bij hematologische maligniteiten |
| NCT00309842 | Fase 2 | Afgerond | 213 | Navelstrengbloedtransplantatie met myeloablatief schema van cyclofosfamide, fludarabine en totale lichaamsbestraling |
| NCT02057770 | Fase 1 | Beëindigd | 25 | Myeloablatieve allogene of haplo-identieke transplantatie met hoge dosis PTCy bij gerecidiveerde/refractaire AML |
Bewijs uit de literatuur
De tabel toont 10 van de 20 gevonden publicaties. Er zijn geen gerandomiseerde studies (RCT) bij; de publicaties zijn systematische reviews, reviews en cohortstudies.
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 36357773 | 2023 | Systematische review/netwerkmeta-analyse | Bone Marrow Transplant | Vergelijking van myeloablatieve conditioneringsschema’s bij AML in complete remissie, waaronder Bu/Cy |
| 14662323 | 2003 | Review | Exp Hematol | Busulfan-cyclofosfamide versus TBI-cyclofosfamide bij AML. Resultaten zijn niet eenduidig |
| 33325761 | 2021 | Cohort | Leuk Lymphoma | Hoge dosis cyclofosfamide (60 mg/kg) voor cytoreductie bij 27 patiënten met AML of blastaire CML met hyperleukocytose of leukostase |
| 35752739 | 2022 | Cohort | Bone Marrow Transplant | Vergelijking van conditionering met verlaagde intensiteit en niet-myeloablatieve conditionering bij haplo-transplantatie met PTCy bij AML in complete remissie (EBMT) |
| 38499049 | 2024 | Cohort | Transpl Immunol | Cladribine met busulfan en cyclofosfamide als intensieve conditionering bij gerecidiveerde/refractaire AML |
| 33150834 | 2021 | Cohort | Pediatr Hematol Oncol | Clofarabine, etoposide en cyclofosfamide: beperkte werkzaamheid als brug naar transplantatie bij kinderen met refractaire acute leukemie |
| 38758817 | 2024 | Cohort | Cancer | PTCy versus ATG versus combinatie voor GVHD-preventie bij haplo-transplantatie voor AML (EBMT) |
| 25345651 | 2015 | Cohort | Am J Hematol | Cy/Flu niet-myeloablatieve transplantatie versus myeloablatieve transplantatie bij 165 AML-patiënten; in univariate analyse geen verschil in overleving |
| 36842566 | 2023 | Cohort | Transpl Immunol | PTCy en vroeg gemengd donorchimerisme bij myeloïde maligniteiten; balans tussen GVHD-preventie en graft-versus-tumoreffect |
| 40905088 | 2026 | Cohort | Haematologica | 217 AML-patiënten in complete remissie na myeloablatieve transplantatie met PTCy: 2-jaars totale overleving 77%, gebeurtenisvrije overleving 72% |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 113724 (doorgehaald) | Cyclofosfamide Cadiasun 2 g, poeder voor oplossing voor injectie | Poeder voor oplossing voor injectie | Niet vermeld in de beschikbare gegevens |
Het enige vergunningsrecord voor cyclofosfamide in de samengestelde gegevens is doorgehaald. Er is dus geen geldige vergunning in deze gegevens. Controleer de actuele status bij het CBG-MEB en de beschikbaarheid van andere cyclofosfamideproducten voordat verdere stappen worden gezet.
Cytotoxiciteit
De onderstaande informatie is gebaseerd op algemene farmacologische kennis. Geraadpleegde bronbestanden bevatten geen toxiciteitsgegevens.
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Cytotoxiciteitsclassificatie | Conventioneel cytotoxisch (alkylerend middel, stikstofmosterd) |
| Risico op myelosuppressie | Hoog (dosisafhankelijk) |
| Emetogeniciteit | Matig, bij hoge intraveneuze doses hoog |
| Monitoringitems | Volledig bloedbeeld, lever- en nierfunctie, urine (hematurie, hemorragische cystitis) |
| Beschermende maatregelen bij hantering | Ja, volgens de richtlijnen voor het hanteren van cytotoxische geneesmiddelen |
Raadpleeg voor details de waarschuwingen en voorzorgen in de SmPC.
Veiligheidsaspecten
Geneesmiddelinteracties: In de gegevens zijn 646 interacties vastgelegd. De belangrijkste zijn:
- Matig: amfotericine B (alle formuleringen), bupropion, aprepitant, metronidazol, nitisinon, troglitazon en bloedglucoseverlagende middelen: sulfonylureumderivaten (chloorpropamide, acetohexamide, glimepiride, glipizide, glibenclamide, tolazamide, tolbutamide), nateglinide en repaglinide.
- Licht: levofloxacine en ondansetron.
Waarschuwingen en contra-indicaties uit de productinformatie zijn niet beschikbaar in de voor dit rapport samengestelde gegevens. Raadpleeg daarvoor de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) en de bijsluiter.
Conclusie en vervolgstappen
Besluit: Proceed with Guardrails (doorgaan met waarborgen)
Onderbouwing:
- Er zijn meerdere fase 2- en enkele fase 3-studies waarin cyclofosfamide deel uitmaakt van conditionerings- en PTCy-schema’s bij myeloïde maligniteiten. Het bewijs is echter indirect: geen studie isoleert het effect van cyclofosfamide, de meeste studies zijn klein en de literatuur bestaat uit cohortstudies zonder RCT’s.
- Het bewijsniveau is L2. Er is geen geldige Nederlandse vergunning in de gegevens en belangrijke veiligheidsinformatie ontbreekt.
Om verder te gaan is nodig:
- De SmPC-waarschuwingen en -contra-indicaties van het CBG-MEB ophalen en beoordelen (veiligheidsscreening kan nu niet worden afgerond).
- Gegevens over het werkingsmechanisme aanvullen vanuit DrugBank.
- De actuele vergunningsstatus en beschikbare toedieningsvormen van cyclofosfamide in Nederland verifiëren.
- Bewijs verzamelen waarin het effect van cyclofosfamide in myeloïde leukemie zelf wordt vergeleken, bij voorkeur uit gerandomiseerde studies.
- Een monitoringplan opstellen voor myelosuppressie, hemorragische cystitis, vruchtbaarheid en de geregistreerde geneesmiddelinteracties.
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.