Cilastatin
| Bewijsniveau: L3 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Cilastatine: Van bacteriële pneumonie naar Staphylococcus aureus-infectie
Samenvatting in één zin
Cilastatine is een remmer van het nierenzym dehydropeptidase-I en wordt altijd samen met het antibioticum imipenem gegeven, oorspronkelijk voor bacteriële infecties zoals pneumonie, peritonitis en endocarditis. Het TxGNN-model voorspelt dat het mogelijk werkzaam is bij Staphylococcus aureus-infectie, met 1 klinische studie en 20 publicaties in de data die voor dit rapport zijn samengesteld. Belangrijk: het effect komt van imipenem; cilastatine beschermt imipenem alleen tegen afbraak in de nier.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Bacteriële pneumonie, peritonitis, endocarditis, bacteriële artritis, endometritis (volgens kennisgrafiek; de goedkeuringstekst van de Nederlandse registraties ontbreekt) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Staphylococcus aureus-infectie |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,94% |
| Bewijsniveau | L3 |
| Status op de Nederlandse markt | Alleen doorgehaalde registraties |
| Aantal registraties | 2 (beide doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Hold |
Waarom is deze voorspelling aannemelijk?
Gedetailleerde gegevens over het werkingsmechanisme zijn momenteel niet beschikbaar in de samengestelde data. Cilastatine remt dehydropeptidase-I in de niertubuli. Daardoor wordt imipenem niet in de nier afgebroken en stijgen de urinaire en systemische blootstelling aan imipenem. Cilastatine zelf heeft geen antibacteriële werking.
De voorspelling voor S. aureus-infectie komt waarschijnlijk voort uit de werking van imipenem, dat actief is tegen methicilline-gevoelige S. aureus (MSSA) maar beperkt werkzaam is tegen MRSA. Het bewijs ondersteunt dus een farmacokinetische rol en een rol in combinatietherapie, niet een directe antistafylokokkenwerking van cilastatine. Een toekomstige beoordeling moet de baten daarom aan het imipenem/cilastatine-combinatiepreparaat toeschrijven.
Klinische studies
| Studienummer | Fase | Status | Inschrijving | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT01356472 | Fase 4 | Onbekend | 60 | Linezolid alleen of gecombineerd met een carbapenem tegen MRSA bij beademingsgerelateerde pneumonie. Het specifieke carbapenem is niet bevestigd als imipenem/cilastatine en de status is onbekend, wat de betrouwbaarheid beperkt. |
Literatuurbewijs
Geselecteerd op relevantie (klinische studies en casuïstiek boven algemene overzichten):
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 3460521 | 1986 | Klinische studie | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem/cilastatine bij 23 patiënten met MSSA- en MRSA-infecties (voornamelijk weke delen, endovasculair en bot). |
| 3859210 | 1985 | Klinische studie | Am J Med | Imipenem/cilastatine bij 17 patiënten met bacteriële endocarditis. |
| 3859208 | 1985 | Open prospectieve studie | Am J Med | Bacteriële pneumonie bij 43 volwassenen behandeld met imipenem/cilastatine. |
| 33020155 | 2020 | Casuïstiek/commentaar | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem/cilastatine plus fosfomycine bij refractaire MRSA-infectie als nieuwe combinatietherapie. |
| 22196394 | 2012 | Review | Int J Antimicrob Agents | Overzicht van MRSA-pathogenese, behandeling en resistentie. |
| 36804370 | 2023 | Review | Int J Antimicrob Agents | Off-label gebruik versus formele aanbevelingen van antibiotica bij multiresistente bacteriën. |
| 3378959 | 1988 | Dierstudie | J Antimicrob Chemother | Imipenem/cilastatine versus vancomycine bij experimentele MRSA-endocarditis (konijn). |
| 10588305 | 1999 | Preklinisch | J Antimicrob Chemother | Synergie van vancomycine en imipenem tegen MRSA in vitro en in een muizenmodel. |
| 8072190 | 1994 | Klinisch/in vitro | Jpn J Antibiot | Combinatie van arbekacine en imipenem/cilastatine tegen MRSA. |
| 12878512 | 2003 | Preklinisch | Antimicrob Agents Chemother | In vivo vergelijking: imipenem/cilastatine was minder actief tegen MRSA dan vancomycine. |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 114780 | Imipenem/Cilastatine Stravencon 250mg/250mg, poeder voor oplossing voor infusie (doorgehaald) | Poeder voor oplossing voor infusie | Niet beschikbaar in de data |
| RVG 114781 | Imipenem/Cilastatine Stravencon 500mg/500mg, poeder voor oplossing voor infusie (doorgehaald) | Poeder voor oplossing voor infusie | Niet beschikbaar in de data |
Beide registraties bij het CBG-MEB zijn doorgehaald; er is momenteel geen geldige registratie van een enkelvoudig product in de data.
Veiligheidsoverwegingen
- Contra-indicaties volgens de kennisgrafiek (geen bijsluitertekst): epilepsie, nierziekte, pyoureter, Clostridium difficile-colitis en perinatale necrotiserende enterocolitis.
- Geneesmiddeleninteracties: Er is één farmacologische vermelding: cilastatine remt als doel het enzym dipeptidase 1 (dehydropeptidase-I). Dit is het beoogde werkingsmechanisme, geen klinisch geclassificeerde interactie.
- Literatuursignaal: een casus van imipenem/cilastatine-geïnduceerde leukocytoclastische vasculitis (PMID 9158321).
Raadpleeg voor volledige veiligheidsinformatie de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) en de bijsluiter.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Hold
Onderbouwing:
- De voorspelling voor S. aureus-infectie berust op imipenem, niet op cilastatine. Het bewijs bestaat uit oudere kleine studies, casuïstiek en preklinisch werk, en imipenem is beperkt werkzaam tegen MRSA. Er is geen gerichte vergelijkende studie, en de Nederlandse registraties zijn doorgehaald.
Om verder te gaan is nodig:
- De SmPC/bijsluiter van het CBG-MEB met waarschuwingen en contra-indicaties (momenteel een blokkerend gegevenstekort).
- Mechanistische gegevens uit DrugBank.
- Gerichte vergelijkende studies van imipenem/cilastatine bij S. aureus, bij voorkeur MSSA.
- Beoordeling of er een nog geldig imipenem/cilastatine-product op de Nederlandse markt beschikbaar is.
Overige voorspelde indicaties (ter informatie)
De overige voorspellingen zijn beoordeeld; de belangrijkste zijn:
- Pneumonie (score 99,81%, bewijsniveau L1): meerdere fase 3-RCT’s, waaronder NCT02493764 (n=537, imipenem/cilastatine/relebactam versus piperacilline/tazobactam bij HABP/VABP) en NCT05204563. Pneumonie valt echter al onder de bestaande indicaties, dus dit is geen echte herpositionering. Het effect kan niet aan cilastatine alleen worden toegeschreven.
- Bronchitis (99,65%, L3) en salmonellose (99,43%, L3): alleen oudere klinische studies en casuïstiek van imipenem/cilastatine als combinatie.
- Sinusitis (L4) en overige voorspellingen (chronische rinosinusitis, chronische ethmoïdale sinusitis, paranasale sinusneoplasma, paratyfus, diffuse sclerodermie; allemaal L5): geen klinisch bewijs of aannemelijk mechanisme. Diffuse sclerodermie en sinusneoplasma zijn waarschijnlijk valspositieven.
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.