Chlorambucil
| Bewijsniveau: L3 | Voorspelde indicaties: 8 |
Inhoudsopgave
Chlorambucil: Van Hodgkin-lymfoom en CLL naar primair pulmonaal lymfoom
Samenvatting in één oogopslag
Chlorambucil is een alkylerend cytostaticum dat oorspronkelijk wordt gebruikt bij hematologische maligniteiten, zoals Hodgkin-lymfoom, folliculair lymfoom, acute lymfatische leukemie en het Richter-syndroom. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn bij primair pulmonaal lymfoom (met name pulmonaal MALT-lymfoom). Het bewijs bestaat uit 0 klinische studies en 11 publicaties, vooral casuïstiek, retrospectieve reeksen en een richtlijn; dit bewijs is indirect.
Kort overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Hodgkin-lymfoom, folliculair lymfoom, acute lymfatische leukemie, Richter-syndroom en B-cel-neoplasmata (volgens de kennisgraaf; er is geen geregistreerde indicatietekst beschikbaar) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Primair pulmonaal lymfoom |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,42% |
| Bewijsniveau | L3 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (geen geldige registratie) |
| Aantal vergunningen | 1 (doorgehaald) |
| Aanbevolen beslissing | Hold |
Opmerking: de hoogst gerangschikte voorspellingen (CLL/SLL-subtypen, rang 1 en 2) vallen binnen de reeds bestaande indicatiefamilie van chlorambucil en zijn dus geen echte herpositionering. Het primair pulmonaal lymfoom (rang 4) is de eerste voorspelling met enig klinisch bewijs in een nieuw ziektegebied en wordt daarom hier uitgewerkt. De overige voorspellingen komen onderaan kort aan bod.
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Gegevens over het werkingsmechanisme zijn voor dit rapport niet beschikbaar. Op basis van bekende informatie is chlorambucil een alkylerend middel dat DNA-schade veroorzaakt. Het is al lang bewezen effectief bij laaggradige B-cel-neoplasmata zoals CLL en folliculair lymfoom, en mechanistisch kan het ook van toepassing zijn op primair pulmonaal lymfoom.
Primair pulmonaal lymfoom is meestal een pulmonaal MALT-lymfoom (marginale-zone-lymfoom). Dit is een indolent, extranodaal B-cel-lymfoom, verwant aan de ziekten waarvoor chlorambucil al wordt gebruikt. Alkylerende middelen als chlorambucil worden bij extranodaal MALT-lymfoom ook in richtlijnen genoemd. De biologische plausibiliteit is dus aanwezig, maar het bewijs voor deze specifieke ziekte is beperkt en indirect.
Klinisch trialbewijs
Er zijn momenteel geen gerelateerde klinische studies geregistreerd.
Literatuurbewijs
Hieronder staan de meest relevante publicaties. Verschillende andere gevonden artikelen gaan niet over de werkzaamheid bij deze aandoening en zijn weggelaten.
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 18603558 | 2008 | Richtlijn | Haematologica | Italiaanse praktijkrichtlijn voor extranodale non-Hodgkin-lymfomen, met primaire long- en mediastinale lymfomen |
| 19541720 | 2009 | Retrospectief cohort | Eur Respir J | 63 patiënten met pulmonaal MALT-lymfoom: kenmerken, uitbreiding en prognostische factoren |
| 3307632 | 1987 | Fase II-studie | Gan to Kagaku Ryoho | Chlorambucil bij 8 patiënten met diverse hematologische maligniteiten; partiële remissie bij o.a. folliculair lymfoom en pseudolymfoom van de long (niet specifiek voor deze ziekte) |
| 25452791 | 2015 | Casus en review | Exp Ther Med | Casus van pulmonaal MALT-lymfoom bij een 19-jarige met literatuuroverzicht |
| 11289295 | 2001 | Casus | Dis Colon Rectum | MALT-lymfoom gelijktijdig in colon en long, behandeld met o.a. mitoxantron en chlorambucil |
| 3699123 | 1986 | Caseserie | Eur J Respir Dis | Primair non-Hodgkin-lymfoom van de long; patiënt kreeg 5 maanden chlorambucil |
| 6248988 | 1980 | Casus | Sem Hop | Primair pulmonaal lymfosarcoom met IgM-secretie; klinische remissie na 3 jaar met continue chlorambucil |
| 36672456 | 2023 | Cohort | Cancers | RESONATE-2: ibrutinib bleek werkzamer dan chlorambucil bij CLL/SLL (context, niet specifiek voor pulmonaal lymfoom) |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 112541//00256 | Leukeran 2 mg, filmomhulde tabletten | Niet vermeld (filmomhulde tablet volgens productnaam) | Niet beschikbaar; vergunning doorgehaald |
Er is bij het CBG-MEB één vergunning bekend en die is doorgehaald. Er is dus momenteel geen geldig chlorambucilproduct geregistreerd in de data die voor dit rapport zijn samengesteld.
Cytotoxiciteit
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Cytotoxiciteitsclassificatie | Conventioneel cytotoxisch (alkylerend middel, stikstofmosterd-analoog) |
| Risico op myelosuppressie | Hoog (de kennisgraaf vermeldt neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie en lymfopenie als contra-indicaties; een fase II-studie meldt myelosuppressie als bijwerking) |
| Emetogeniciteitsclassificatie | Raadpleeg de SmPC voor waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen |
| Te monitoren items | Volledig bloedbeeld, lever- en nierfunctie (raadpleeg de SmPC) |
| Bescherming bij hanteren | Volg de richtlijnen voor het hanteren van cytotoxische geneesmiddelen |
Veiligheidsoverwegingen
De productinformatie (SmPC) van het CBG-MEB was voor dit rapport niet beschikbaar, dus officiële waarschuwingen en contra-indicaties ontbreken. Raadpleeg de SmPC voor veiligheidsinformatie.
Contra-indicaties/risicoaandoeningen uit de kennisgraaf (geen bijsluitertekst): epilepsie, trombocytopenie, neutropenie, agranulocytose, leukopenie, lymfopenie, anemie, nefrotisch syndroom, interstitiële longziekte, pulmonale fibrose, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel en acute leukemie.
Geneesmiddelinteracties: in totaal 192 interacties gevonden. Voorbeelden van de belangrijkste:
- Ernstig (Major): deferipron, samarium (153Sm) lexidronam
- Matig (Moderate): amfotericine B (diverse formuleringen), palifermin, strontiumchloride Sr-89, mercaptopurine, roflumilast, chlooramfenicol
- Licht (Minor): levofloxacine
Belangrijk bij longlokalisatie: chlorambucil wordt in verband gebracht met interstitiële longziekte en pulmonale fibrose, wat bij patiënten met een longaandoening extra aandacht vraagt. Studies melden ook een verhoogd risico op tweede maligniteiten (waaronder longkanker en leukemie) na behandeling.
Overige voorspellingen in het kort
| Voorspelling | Score | Bewijsniveau | Beoordeling |
|---|---|---|---|
| CLL/SLL, pre-germinaal-centrumtype | 99,72% | L4 | Valt binnen een bestaande indicatiefamilie; alleen een review uit 2003 als indirect bewijs |
| CLL/SLL met IGHV-hypermutatie | 99,72% | L5 | Alleen modelvoorspelling; geen studies |
| ALK-positief grootcellig B-cellymfoom | 99,61% | L5 | Zwakke mechanistische match (agressieve ziekte, laagintensief middel); geen studies |
| Goed gedifferentieerd foetaal adenocarcinoom van de long | 99,39% | L5 | Geen bewijs |
| Pulmonaal blastoom | 99,37% | L5 | Geen bewijs |
| Acute lymfoblastaire leukemie | 99,25% | L4 | Al een oorspronkelijke indicatie; literatuur ondersteunt de werkzaamheid niet |
| Kleincellig longcarcinoom | 99,24% | L4 | Alleen oude, niet duidelijk werkzame studies en preklinisch werk; niet concurrerend met de huidige standaard |
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Hold
Onderbouwing:
- Voor primair pulmonaal lymfoom is het bewijs beperkt tot casuïstiek, een retrospectieve reeks, een richtlijn en een niet-specifieke fase II-studie uit 1987. Er zijn geen geregistreerde klinische studies.
- Bovendien is de enige Nederlandse vergunning doorgehaald en ontbreekt veiligheidsinformatie uit de SmPC, waardoor de veiligheidsscreening niet kan worden afgerond.
Om verder te gaan is nodig:
- Veiligheidsinformatie uit de SmPC van het CBG-MEB (waarschuwingen, contra-indicaties) en gegevens over het werkingsmechanisme
- Een gerichte literatuurbeoordeling van chlorambucil bij pulmonaal MALT-lymfoom, inclusief vergelijking met huidige standaardbehandelingen (zoals rituximab-bevattende schema’s)
- Opheldering over de beschikbaarheid van een geregistreerd product in Nederland, omdat de huidige vergunning is doorgehaald
- Een beoordeling van het longrisico (interstitiële longziekte, fibrose) bij patiënten met een longlokalisatie
- Bij voortzetting: een prospectief onderzoeksvoorstel of beoordeling van geregistreerde studies
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.