Atorvastatin
| Bewijsniveau: L1 | Voorspelde indicaties: 6 |
Inhoudsopgave
- Atorvastatin
- Atorvastatine: Van hyperlipidemie en cardiovasculaire aandoeningen naar familiaire hypercholesterolemie
Atorvastatine: Van hyperlipidemie en cardiovasculaire aandoeningen naar familiaire hypercholesterolemie
Samenvatting in één zin
Atorvastatine is een cholesterolverlagend middel (statine), oorspronkelijk gebruikt bij onder meer hypertriglyceridemie, atherosclerose, beroerte en homozygote familiaire hypercholesterolemie. Het TxGNN-model voorspelt dat het ook werkzaam kan zijn bij familiaire hypercholesterolemie (met name de heterozygote vorm), met 14 klinische studies en 18 publicaties die in deze richting wijzen.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Hypertriglyceridemie, atherosclerose, beroerte/cerebrovasculaire aandoeningen, homozygote familiaire hypercholesterolemie (volgens de kennisgraaf; de geregistreerde indicatietekst van de Nederlandse vergunning is niet beschikbaar) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Familiaire hypercholesterolemie |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,42% |
| Bewijsniveau | L1 |
| Marktstatus in Nederland | Alleen doorgehaald (vergunning ingetrokken) |
| Aantal vergunningen | 1 |
| Aanbevolen beslissing | Proceed with Guardrails (doorgaan onder voorwaarden) |
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Atorvastatine remt het enzym HMG-CoA-reductase, een sleutelenzym in de cholesterolsynthese in de lever. Hierdoor neemt het aantal LDL-receptoren op levercellen toe en daalt het LDL-cholesterol in het bloed. Dit mechanisme komt uit de aangeleverde literatuur; gedetailleerde mechanistische gegevens uit een geneesmiddelendatabase waren niet beschikbaar in de voor dit rapport samengestelde gegevens.
De homozygote vorm van familiaire hypercholesterolemie behoort al tot de bekende indicaties van atorvastatine. De voorspelde indicatie is dus een nauw verwante uitbreiding naar de heterozygote en aanverwante vormen. Het werkingsmechanisme (verhoogde LDL-opname via LDL-receptoren) is hierop goed toepasbaar. Wel moet worden opgemerkt dat statines bij homozygote FH minder effectief zijn omdat de LDL-receptor daar vaak ernstig gestoord is.
Let op: veel van de fase 3-studies betreffen atorvastatine als achtergrond- of combinatietherapie (bijvoorbeeld met ezetimib of torcetrapib), niet een directe vergelijking van atorvastatine met placebo.
Bewijs uit klinische studies
| Studienummer | Fase | Status | Inclusie | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00827606 | Fase 3 | Afgerond | 272 | Driejarige open-label studie met atorvastatine bij kinderen en adolescenten met heterozygote FH: groei, ontwikkeling en cholesterolverlaging |
| NCT00134485 | Fase 3 | Afgerond | 400 | Torcetrapib/atorvastatine versus atorvastatine alleen bij heterozygote FH (gerandomiseerd, dubbelblind); torcetrapib-programma stopgezet wegens veiligheidsbevindingen |
| NCT00136981 | Fase 3 | Afgerond | 800 | Echografie van de halsslagader (24 maanden): torcetrapib/atorvastatine versus atorvastatine alleen bij heterozygote FH |
| NCT00134511 | Fase 3 | Afgerond | 30 | Open-label studie met torcetrapib/atorvastatine bij homozygote FH |
| NCT03884452 | Fase 3 | Afgerond | 50 | Ezetimib toegevoegd aan atorvastatine of simvastatine bij homozygote FH: werkzaamheid en veiligheid |
| NCT03885921 | Fase 3 | Afgerond | 44 | Langetermijnverlenging (24 maanden, open-label) van ezetimib plus atorvastatine of simvastatine bij homozygote FH |
| NCT01709500 | Fase 3 | Afgerond | 249 | Alirocumab versus placebo bij heterozygote FH die onvoldoende gecontroleerd is met lipidenverlagende therapie |
| NCT03510884 | Fase 3 | Afgerond | 153 | Alirocumab versus placebo bij kinderen met heterozygote FH op stabiele statinetherapie |
| NCT00739999 | Fase 1 | Afgerond | 39 | Farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van atorvastatine bij kinderen met heterozygote FH |
| NCT01279590 | Fase 2 | Afgerond | 282 | PPD10558 versus atorvastatine bij patiënten met statine-geassocieerde spierpijn in de voorgeschiedenis |
Er zijn nog 4 verdere studies in de gegevens opgenomen (waaronder een postmarketingonderzoek naar amlodipine/atorvastatine met 1.291 deelnemers, NCT01107743), die minder direct relevant zijn voor FH.
Bewijs uit de literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 25760954 | 2015 | Systematische review (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Dosisafhankelijke lipidenverlagende werking van atorvastatine |
| 27678432 | 2016 | Klinische studie | J Clin Lipidol | Driejarige studie naar werkzaamheid en veiligheid van atorvastatine bij kinderen en adolescenten met heterozygote FH |
| 27417002 | 2016 | Cohortanalyse | J Am Coll Cardiol | Effect van statines op coronaire hartziekte en totale sterfte bij heterozygote FH |
| 11383320 | 2001 | Vergelijkende studie | Nutr Metab Cardiovasc Dis | Atorvastatine versus simvastatine bij heterozygote FH: het bereiken van LDL-C-doelen |
| 9301631 | 1997 | Open-label studie | Arterioscler Thromb Vasc Biol | Atorvastatine is een effectief lipidenverlagend middel bij FH (22 proefpersonen) |
| 12883464 | 2003 | Klinische studie | Med Sci Monit | Atorvastatine verlaagt microalbuminurie bij FH met normale glucosetolerantie |
| 9793596 | 1998 | Review | Ann Pharmacother | Werkzaamheid en veiligheid van atorvastatine bij primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie |
| 28437620 | 2017 | Richtlijn | Endocr Pract | AACE/ACE-richtlijn voor behandeling van dyslipidemie en preventie van hart- en vaatziekten |
| 15199433 | 2004 | Review | Semin Vasc Med | Diagnostische, klinische en therapeutische aspecten van FH bij kinderen |
| 40254247 | 2025 | Preklinisch (iPSC-spiercellen) | Toxicology | Spiertoxiciteit van lipofiele en hydrofiele statines in spiercellen van FH-patiënten |
Informatie over de Nederlandse markt
| RVG-nummer | Productnaam | Toedieningsvorm | Goedgekeurde indicatie |
|---|---|---|---|
| RVG 104162 | Atorvastatine Apotex 80 mg, filmomhulde tabletten | Niet beschikbaar | Niet beschikbaar (vergunning doorgehaald) |
De enige in de gegevens opgenomen vergunning bij het CBG-MEB is doorgehaald. Er is momenteel geen geldige enkelvoudige of gecombineerde vergunning in deze gegevens. Controleer de actuele regulatoire status, ook voor centraal (EMA) of via andere procedures vergunde atorvastatineproducten.
Veiligheidsoverwegingen
- Contra-indicaties volgens de kennisgraaf (afkomstig uit een kennisgraaf, niet uit de bijsluitertekst): leverfalen en leverziekte, nieraandoeningen, galblaasaandoeningen, hypothyreoïdie (inclusief myxoedeem en congenitale hypothyreoïdie), myopathie en spierziekten, rabdomyolyse, familiaire periodieke paralyse, hypotensie, middelenmisbruik/-afhankelijkheid en letsel.
- Geneesmiddelinteracties: er zijn 350 interacties geregistreerd. Belangrijkste voorbeelden:
- Ernstig: claritromycine.
- Matig: aprepitant, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, cimetidine, clotrimazol, miconazol, dexamethason, eliglustat, eluxadoline, metronidazol, naltrexon, pectine, rosuvastatine en simvastatine.
- Licht: aluminiumhydroxide, magnesiumhydroxide en liraglutide.
Raadpleeg voor de officiële waarschuwingen en contra-indicaties de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) en de bijsluiter.
Conclusie en vervolgstappen
Beslissing: Proceed with Guardrails
Onderbouwing:
- Meerdere afgeronde fase 3-studies (waaronder gerandomiseerde, dubbelblinde studies en langetermijnstudies bij kinderen) en consistente literatuur ondersteunen het gebruik van atorvastatine bij familiaire hypercholesterolemie. Het mechanisme sluit aan bij de bestaande indicatie voor homozygote FH. De voorwaarden betreffen de doorgehaalde Nederlandse vergunning, het grote aantal interacties en het feit dat veel fase 3-studies add-on-ontwerpen zijn.
Om verder te gaan is nodig:
- Bevestiging van de actuele regulatoire status in Nederland (CBG-MEB/EMA) en beschikbare producten.
- Het ophalen van de SmPC en bijsluiter voor officiële waarschuwingen en contra-indicaties.
- Gedetailleerde gegevens over het werkingsmechanisme uit een geneesmiddelendatabase.
- Een monitoringplan voor lever- en spierveiligheid en een plan voor het beheer van interacties (met name CYP3A4-remmers zoals claritromycine).
- Beoordeling van studies waarin atorvastatine zelf direct wordt vergeleken met placebo of andere behandelingen bij FH.
Overige voorspelde indicaties (ter informatie)
| Voorspelde indicatie | TxGNN-score | Bewijsniveau | Aanbeveling | Kernpunt | |—|—|—|—|—| | HIV-infectie | 99,31% | L2 | Onderzoeksvraag | Kleine studies (grootste fase 3: n=30) naar ontstekingsremming en PI-geassocieerde dyslipidemie; belangrijke interacties met antiretrovirale middelen (CYP3A4) | | Hersenstaminfarct | 99,31% | L4 | Hold | Geen studie met atorvastatine; alleen indirecte link via bestaande indicatie beroerte | | Cholesterylester-transfereiwitdeficiëntie | 99,25% | L4 | Hold | Alleen indirecte literatuur; aandoening gaat gepaard met hoog HDL en vereist mogelijk geen LDL-verlaging | | Hypercholesterolemie door cholesterol-7α-hydroxylasedeficiëntie | 99,20% | L5 | Hold | Alleen muisstudies, geen klinisch bewijs | | Neurodevelopmentele stoornis met atactische gang, afwezige spraak en verminderde corticale witte stof | 99,13% | L5 | Hold | Alleen modelvoorspelling, geen studies of literatuur |
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.