Modafinil

Bewijsniveau: L3

Voorspelde indicaties: 1

Inhoudsopgave

Modafinil
Modafinil: Van Narcolepsie naar Insomnia

## Farmaceutisch beoordelingsrapport

Modafinil: Van Narcolepsie naar Insomnia

Samenvatting in één zin

Modafinil is een wakefulness-bevorderend geneesmiddel dat internationaal wordt gebruikt voor narcolepsie, sleep-wake disorder door shiftwerk en obstructief slaapapneu, hoewel het geen CBG-MEB-marktregistratie in Nederland heeft. Het TxGNN-model voorspelt dat het mogelijk effectief is voor Insomnia, met 29 klinische onderzoeken en 19 publicaties opgehaald — echter behandelt de overgrote meerderheid excessieve dagslaapzucht in plaats van rechtstreeks insomnia. Kritiek is dat modafinil’s wakefulness-bevorderend mechanisme farmacologisch tegengesteld is aan de sederende werking die nodig is voor primaire insomnia-behandeling, wat deze voorspelling alleen plausibel maakt in nauw gedefinieerde subgroepen van secundaire insomnia.

Snel overzicht

Item	Inhoud
Originele indicatie	Narcolepsie / Excessieve dagslaapzucht (wereldwijd goedgekeurd; geen NL-registratie)
Voorspelde nieuwe indicatie	Insomnia
TxGNN-voorspellingsscore	99.85%
Bewijsniveau	L3
NL-marktstatus	Niet geregistreerd (geen CBG-MEB-goedkeuring)
Aantal autorisaties	0
Aanbevolen besluit	In afwachting

Waarom is deze voorspelling redelijk?

Modafinil is een wakefulness-bevorderend geneesmiddel waarvan het mechanisme gericht is op remming van de dopaminetransporter (DAT), versterking van de histaminerge H1-signalering en activering van de hypothalamische orexine (hypocretine)-weg — samen handhaven ze wakefulness en reduceren excessieve dagslaapzucht. Het is goedgekeurd in meerdere rechtsgebieden (FDA, EMA) voor narcolepsie, resterende slaperigheid bij obstructief slaapapneu en sleep-wake disorder door shiftwerk. Gedetailleerde MOA-gegevens waren niet opgenomen in dit Evidence Pack; het bovenstaande is afkomstig uit gepubliceerde evidence-based reviews (PMID 18729534). Momenteel zijn gedetailleerde werkingsmechanisme-gegevens niet beschikbaar in het regelgevingsregister voor Nederland. Op basis van bekende farmacologische informatie is modafinil een wakefulness-bevorderend stimuleringsmiddel waarvan de werkzaamheid voor excessieve dagslaapzucht stevig is vastgesteld in meerdere goedgekeurde indicaties.

Er is een fundamenteel mechanistisch paradoxon in deze voorspelling. Primaire insomnia — gekenmerkt door moeilijkheden bij het initiëren of behouden van slaap — vereist een sederende of slaap-bevorderende interventie, wat het farmacologische tegenovergestelde is van modafinil’s werking. De hoge TxGNN-score (99.85%) weerspiegelt waarschijnlijk de erkenning van het model van brede graph-level adjacentie tussen modafinil en de generieke “sleep disorder”-ziekteknoop, in plaats van een insomnia-specifiek therapeutisch signaal. Dit onderscheid is klinisch belangrijk.

Echter, een beperkte mechanistische grondslag bestaat wel voor secundaire insomnia: bij patiënten waarbij excessieve dagslaapzucht leidt tot compensatoir dutje nemen en verstoort de homeostase van de slaapbehoefte, zou modafinil theoretisch de daywakefulness kunnen normaliseren, de circadiane slaap-wake-ritme kunnen consolideren en daardoor indirect de nachtelijke slaapkwaliteit kunnen verbeteren. Klinisch bewijs ondersteunt deze hypothese in nauwe populaties — kankersurvivor met chemotherapie-gerelateerde vermoeidheid en gelijktijdig voorkomende insomnia, en patiënten met neurodegeneratieve ziekten waarvan gefragmenteerde slaap wordt veroorzaakt door circadiane dysregulatie. Dit is een context-specifieke repurposing-hypothese en ondersteunt geen brede toepassing van modafinil voor primaire insomnia.

Klinisch onderzoeksbewijs

Onderzoeksnummer	Fase	Status	Inschrijving	Belangrijkste bevindingen
NCT00124384	Fase 4	Voltooid	40	Het enige geregistreerde onderzoek gericht op primaire insomnia direct met modafinil; onderzoekt modafinil alleen of in combinatie met CBT-I om dayfunctionering te verbeteren en insomniaernst te verminderen
NCT01019187	Fase 2	Voltooid	226	Gerandomiseerd onderzoek van CBT-I ± armodafinil (R-enantiomeer van modafinil) voor insomnia en vermoeidheid bij kankersurvivor na chemotherapie; armodafinil dient als farmacologische proxy voor modafinil
NCT01091974	Fase 2	Voltooid	138	Vier-arms RCT van CBT-I en armodafinil bij vrouwen met borstkanker met slaapverstoring na chemotherapie; biedt de meest rigoureuze directe armodafinil-insomnia dataset
NCT01011218	Fase 2	Voltooid	70	Pilot-RCT bij patiënten met borstkanker; armodafinil 150 mg/dag gecombineerd met korte of standaard CBT-I om insomnia gerelateerd aan kanker te beheren
NCT02552303	N/A	Voltooid	39	Armodafinil, CBT-I, of combinatie voor insomnia gelijktijdig voorkomend met obstructief slaapapneu; meet slaapcontinu en CPAP-therapietrouw
NCT06404086	Fase 2	Voltooid	830	RECOVER-SLEEP platform trial: evalueert meerdere interventies voor slaapverstoringen in long COVID (PASC); flexibel platform-ontwerp dat vergelijkende analyse over interventiearmen mogelijk maakt
NCT06404099	Fase 2	Actief (niet meer inschrijvend)	361	Tweede RECOVER-SLEEP platform-arm: lopende evaluatie van slaapinterventies in post-acute COVID-sequelae
NCT01965925	Fase 4	Voltooid	18	8-weken, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek van modafinil bij stabiele bipolaire stoornis, gericht op slaap-wake cyclusverstoring en residuele cognitieve beperking
NCT07295834	Fase 2	Nog niet inschrijvend	70	Dubbelblind RCT van modafinil vs. placebo (12 weken) voor ernstige vermoeidheid bij inflammatoire darmziekte; het enige aankomende directe modafinil-onderzoek; nog niet gestart
NCT00626210	Fase 4	Beëindigd	2	Modafinil voor slaap-/wake-verstoringen bij oudere volwassenen; beëindigd na slechts 2 deelnemers ingeschreven — geen betekenisvolle conclusies kunnen worden getrokken

Literatuurbewijs

PMID	Jaar	Type	Tijdschrift	Belangrijkste bevindingen
18219235	2008	Gerandomiseerd onderzoek	J Head Trauma Rehabil	Modafinil reduceerde vermoeidheid en excessieve dagslaapzucht bij chronisch hersenletsel; illustreert dat normalisering van wakefulness indirect gefragmenteerde slaaparchitectuur kan bevoordelen
18729534	2008	Evidence-based review	Drugs	Uitgebreide review van modafinil’s goedgekeurde en onderzoeks-indicaties over dubbelblinde RCT’s; bevestigt wakefulness-bevorderend MOA en goedgekeurd bewijsmateriaal; geen directe insomniaïndicatie gevonden
24312590	2013	Meta-analyse	PLoS One	Meta-analyse van modafinil voor vermoeidheid en EDS bij neurologische aandoeningen; resultaten inconsistent over aandoeningen; geen aangetoonde directe verbetering van nachtelijke slaap
22021174	2011	Systematische review / EBM	Movement Disorders	MDS evidence-based review van Parkinson’s niet-motorische symptoombehandelingen inclusief slaap; modafinil aanbevolen voor EDS maar bewijsmateriaal voor insomnia in PD blijft onvoldoende
27010071	2016	Systematische review	Parkinsonism Relat Disord	Systematische review van farmacologische interventies voor dagslaapzucht bij Parkinson; benadrukt dat weinig goed opgezette onderzoeken insomnia specifiek behandelen
39535843	2024	Narratieve review	Expert Opin Pharmacother	Meest actuele review van slaapverstoring bij Parkinson; merkt op dat modafinil een rol speelt in het beheren van EDS maar onderstreept dat nachtelijke insomnia-beheer bij PD een onvervuld behoefte blijft
20082966	2009	Review	Parkinsonism Relat Disord	Beschrijft narcolepsie-achtig dutje nemen bij Parkinson’s ziekte; modafinil behandelt dagsymptomen maar is niet aangetoond nachtelijke slaap te verbeteren in deze populatie
18805301	2008	Review	Rev Neurol	Review van narcolepsie met cataplexy; merkt op dat slaaphandhavingsinsomnia een gelijktijdig voorkomend kenmerk van narcolepsie is en bespreekt modafinil’s primaire rol in dagelijks symptoomcontrole
30214155	2018	Review	Drug Des Dev Ther	Profiel van pitolisant als nieuwere narcolepsiebehandeling; biedt vergelijkbare context voor modafinil’s mechanisme en beperkingen in het aanpakken van nachtelijke slaapverstoring
17060310	2006	Casusreeks	Am J Hosp Palliat Care	Modafinil reduceerde vermoeidheid bij ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A; illustreert off-label gebruikspatroon in vermoeidheid-dominante aandoeningen met secundaire slaapverstoring

Informatie over de Nederlandse markt

Modafinil heeft momenteel geen CBG-MEB-marktregistratie in Nederland en komt niet voor in het Nederlands geneesmiddelenregister. Elk voorschrijven in Nederland zou een individuele importgoedkeuring, een naampatïëntarrangement of een off-label gebruiksroute vereisen, elk met expliciete klinische rechtvaardiging en farmacovigilance-planning.

RVG-nummer	Productnaam	Doseringsvorm	Goedgekeurde indicatie
—	Geen geregistreerde producten	—	—

Veiligheidsoverwegingen

Raadpleeg de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) voor veiligheidsinformatie.

Gezien de afwezigheid van een CBG-MEB-goedkeuring en het gebrek aan veiligheidsgegevens in dit Evidence Pack, moeten de EMA-SmPC voor het EU-geregistreerde modafinil-product (voor zover van toepassing) en gepubliceerde farmacovigilance-literatuur worden gecontroleerd vóór een klinisch besluit. Belangrijkste gebieden om te onderzoeken zijn overgevoeligheidsreacties, CYP-enzyminteracties, cardiovasculaire voorzorgsmaatregelen en mogelijk potentieel voor afhankelijkheid of misbruik.

Conclusie en volgende stappen

Besluit: In afwachting

Grondslag: De TxGNN-voorspellingsscore van 99.85% voor modafinil bij insomnia weerspiegelt waarschijnlijk brede graph-level adjacentie naar de “sleep disorder”-ziektemassa in plaats van een echte insomnia-specifieke therapeutische signaal. Modafinil’s wakefulness-bevorderend mechanisme is farmacologisch tegengesteld aan primaire insomnia-behandeling; het enige bewijs van mechanistische plausibiliteit is in secundaire insomnia veroorzaakt door circadiane verstoring (bv. kankervermoeidheid, neurodegeneratieve ziekte). Direct klinisch bewijs is beperkt tot één klein voltooid Fase 4-onderzoek (NCT00124384, n=40) plus meerdere armodafinil-onderzoeken in oncologie-populaties. Modafinil is niet geregistreerd in Nederland, en kritieke veiligheids- en MOA-gegevensgaten blijven onopgelost.

Om door te gaan, is het volgende nodig:

Indicatiebegrenzing: Bepaal of het klinische doel primaire insomnia of een specifieke secundaire-insomnia-subgroep is (bv. na chemotherapie, neurodegeneratie-gerelateerd); deze vereisen verschillende bewijspakketten en regelgevingsstrategieën
Veiligheidsdocumentatie: Verkrijg de huidige EMA/nationaal geautoriseerde SmPC voor modafinil om de S1-veiligheidsevaluatie compleet te maken — in het bijzonder contraïndicaties, waarschuwingen en DDI-profiel (CYP3A4-interacties zijn klinisch significant)
MOA-bevestiging: Haul DrugBank DB00745 MOA-gegevens op om mechanisme formeel te documenteren en de mechanistische hypothese voor de target-indicatie te ondersteunen of te weerleggen
Regelgevingslandschapcontrole: Bevestig of EMA of enige EU-nationale bevoegde autoriteit eerder modafinil voor een insomniaïndicatie heeft beoordeeld; controleer op EPAR-vermelding of eerdere wetenschappelijk advies
Subgroepiliteratuuronderzoek: Als u secundaire insomnia nastreeft, commissie een gericht systematisch review in de kankeroverlevende- en circadiane-disruptie-populaties, waar de circadiane-herstel-hypothese het meest mechanistisch gegrond is
CBG-MEB pre-submission consultatie: Gezien nul NL-autorisaties, is vroege dialoog met CBG-MEB raadzaam alvorens enig formeel ontwikkelingsprogramma in Nederland in te stellen

Disclaimer

Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.