Lynestrenol
| Bewijsniveau: L4 | Voorspelde indicaties: 5 |
Inhoudsopgave
Lynestrenol: Van gynecologische aandoeningen naar migraine met of zonder aura
Samenvatting in één zin
Lynestrenol (op de markt onder de naam Orgametril) is een synthetische progesterone die historisch is gebruikt voor gynecologische aandoeningen, waaronder endometriose, disfunctioneel uterijn bloedverlies en premenstruele stoornissen. Het TxGNN-model voorspelt dat het nuttig kan zijn bij Migraine met of zonder aura (gevoeligheid), met 0 klinische proeven en 20 publicaties beschikbaar — hoewel de meeste literatuur zich richt op epilepsie-migraine genetische comorbiditeit mechanismen in plaats van de directe therapeutische rol van Lynestrenol, en het geneesmiddel momenteel geen handelstoelating heeft in Nederland.
Snelle beoordeling
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Gynecologische aandoeningen (progesterone klasse; geen NL-handelstoelating geregistreerd) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Migraine met of zonder aura, gevoeligheid voor |
| TxGNN voorspellingsscore | 99.51% |
| Bewijsniveau | L4 |
| Nederlandse marktstatus | Niet geregistreerd |
| Aantal toelastingen | 0 |
| Aanbevolen besluit | In behandeling houden |
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Gedetailleerde informatie over werkingsmechanisme is niet beschikbaar in het huidige Evidence Pack. Op basis van vastgestelde farmacologie is Lynestrenol een synthetische progesterone die structureel gerelateerd is aan 19-nortestosteron. Het wordt in vivo omgezet naar norethisterone en vervolgens naar neuro-actieve metabolieten — met name GABA-A receptor-positieve allosterische modulatoren gelijkend op allopregnanolone — die de neuronale excitatiedrempel verhogen. Dit is rechtstreeks relevant voor zowel migraine als epilepsie pathofysiologie. In feite vormt deze klasse van neuro-actieve steroïden de basis voor brexanolone, een klinisch goedgekeurd GABA-A moduleerder dat wordt gebruikt bij postpartum depressie.
Estrogeen-uitvallen is een goed vastgestelde migraine-trigger, vooral in het menstrueel raam. Door stabiele progesterogene toon te behouden, kan Lynestrenol hormonale fluctuaties verzwakken en daardoor migraine-frequentie verminderen — vooral bij vrouwen met menstrueel gerelateerde migraine. Een klinische waarneming uit 1963 van Lundberg (PMID 14091721) meldde direct gebruik van Lynestrenol (Orgametril) voor migraine profylaxe en bood het eerste directe klinische signaal voor deze hypothese. Een comparatief overzicht uit 2026 (PMID 41723577) plaatst progesteronen verder in het perspectief van gebruik met gecombineerde mondale anticonceptiva voor migraine management, stellende dat het genuanceerde voordeel-risico evenwicht per migraine-subtype verschilt.
De TxGNN rank-1 voorspelling richt zich specifiek op het genetisch gedefinieerde subtype “migraine met of zonder aura, gevoeligheid voor,” die genetische paden deelt met epilepsie (SCN1A, MTHFR varianten, GABA-A receptor dysregulatie). Hoewel het GABA-A modulair mechanisme van Lynestrenol-metabolieten in deze genetische context farmacologisch aannemelijk is, karakteriseert de beschikbare literatuur voor dit specifieke subtype voornamelijk epilepsie-genetica in plaats van Lynestrenol’s farmacologische activiteit. Een directe mechanische brug naar deze genetische gevoeligheidsvariante moet nog experimenteel worden aangetoond.
Klinisch proefbewijs
Momenteel geen gerelateerde klinische proeven geregistreerd voor Lynestrenol in migraine met of zonder aura.
Literatuurbewijs
De volgende publicaties zijn afkomstig uit de rank-1 indicatie bewijsset. Artikelen zijn gerangschikt naar relevantie voor de migraine-Lynestrenol mechanische verbinding; let op dat verschillende artikelen epilepsie-migraine comorbiditeit op genetisch niveau behandelen in plaats van Lynestrenol direct.
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 33856647 | 2021 | Overzicht | Molecular Neurobiology | Epilepsie en migraine delen genetische gevoeligheid (SCN1A, MTHFR), neuroinflammatie-routes en ionkanaal disfunctie; therapeutische strategieën toepasselijk op beide aandoeningen besproken |
| 23294289 | 2013 | Genetisch cohortonderzoek | Epilepsia | Gedeelde genetische gevoeligheid tussen migraine en epilepsie aangetoond in het Epilepsy Phenome/Genome Project (EPGP) cohort |
| 17460155 | 2007 | Genetische koppelingsstudie | Neurology | Grote Belgische familie met familiaire occipitale-temporale lobale epilepsie mee-segregerend met migraine met visuele aura; ziekte locus gemap op chromosoom 9q |
| 30267335 | 2018 | Meta-analyse | Neurological Sciences | MTHFR C677T polymorfisme significant geassocieerd met epilepsie gevoeligheid; ondersteunt het migraine-epilepsie genetische overlap model |
| 34575901 | 2021 | Overzicht | Int J Molecular Sciences | GABA-A receptor modulatie geïdentificeerd als belangrijke moleculaire doelstelling voor antiepileptogenese; rechtstreeks relevant voor het voorgestelde mechanisme van Lynestrenol’s neuro-actieve metabolieten |
| 16201993 | 2005 | Overzicht | Epilepsia | Ontwikkelingsgerelateerde veranderingen in GABAerge en glutamaaterge receptor samenstelling drijven verhoogde neurale excitatibiliteit; GABA-A subeenheid herschikking beschreven |
| 34209535 | 2021 | Overzicht | Int J Molecular Sciences | Bidirectionele relatie tussen neuroinflammatie en epilepsie; gedeelde inflammatoire routes met migraine aura pathofysiologie |
| 24076350 | 2014 | Meta-analyse | Gene | SCN1A IVS5N+5G>A polymorfisme geassocieerd met gevoeligheid voor epilepsie met febiele insulten; SCN1A ook betrokken bij migraine met aura |
| 22938964 | 2012 | Overzicht | Handbook of Clinical Neurology | Overzicht van in vitro en in vivo diermodellen die worden gebruikt om epilepsie pathofysiologie en geneesmiddelmechanismen te bestuderen |
| 28086980 | 2017 | Overzicht | Journal of Neuroinflammation | Post-traumatische epileptogenese aangedreven door neuroinflammatie; inflammatoire routes overlappen met corticale verspreiding depressie in migraine aura |
Direct relevant bewijs van rank-2 (Migraine Disorder) — hoogste klinische specificiteit voor Lynestrenol:
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 14091721 | 1963 | Historische casusreeks | Svenska Läkartidningen | Vroegste direct klinisch rapport: profylactisch gebruik van Lynestrenol (Orgametril) voor migraine behandeling door Lundberg P.O. |
| 41723577 | 2026 | Comparatief overzicht | Medical Science Monitor | Overzicht van gestagen-bevattende COC-componenten bij acne, hirsutisme, migraine en dysmenorroe; opmerkt dat menstrueel gerelateerde migraine kan profiteren van verlengde-cyclus schema’s, terwijl migraine met aura een COC contra-indicatie blijft |
Nederlandse marktinformatie
Lynestrenol heeft momenteel geen handelstoelating bij de CBG-MEB (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen). Er is geen RVG-nummer geregistreerd. Het product is niet beschikbaar als geregistreerd geneesmiddel in Nederland.
Historisch werd Lynestrenol ontwikkeld door Organon (een Nederlands farmaceutisch bedrijf) en op de markt gebracht als Orgametril in verschillende Europese markten. De regelgeving in naburige landen (België, Duitsland, VK) kan relevant zijn voor een toekomstige grensoverschrijdende toelating of labeluitbreiding strategie.
Veiligheidsoverwegingen
Gelieve de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) te raadplegen voor volledige veiligheidsinformatie, aangezien geen gestructureerde waarschuwings- of contra-indicatiegegevens beschikbaar waren in het huidige Evidence Pack.
Klassale veiligheidsmededeling relevant voor de voorspelde indicatie: Gecombineerde hormonale anticonceptiva (estrogeen + gestagen) zijn gecontra-indiceerd bij migraine met aura vanwege significant verhoogd tromboembolisch en ischemisch beroerte risico. Als gestagenalleen preparaat draagt Lynestrenol theoretisch een lager thrombogeen risico, maar dit is niet formeel geëvalueerd voor migraine met aura. Voor migraine met hersenstammen aura (rank-3 indicatie) is de risico-baten verhouding bijzonder ongunstig gezien de posterieure circulatie betrokkenheid. Elk klinisch onderzoek moet prospectief hemostase effecten en beroerte risico karakteriseren.
Conclusie en volgende stappen
Besluit: In behandeling houden
Rationale: Bewijs is momenteel op L4, bestaande uit mechanisme-niveau hypotheses en een enkele historische casusreeks (1963) zonder controlegroep. Lynestrenol heeft geen NL-handelstoelating, waardoor elk nabij-termijn regelpad voor een nieuw indicatie dossier bijzonder complex wordt. Het meest overtuigende farmacologische signaal — GABA-A modulatie via neuro-actieve gestagen metabolieten — is mechanistisch aannemelijk maar ongeldig in het migraine-met-aura genetische subtype gericht door de rank-1 TxGNN voorspelling.
Voor voortgang is het volgende nodig:
- Mechanisme bevestiging: Formele karakterisering van Lynestrenol’s neuro-actief metaboliet profiel (allopregnanolone-type activiteit, GABA-A receptor bindgegevens)
- Klinisch bewijs: Een prospectief gecontroleerde proef die Lynestrenol of zijn actieve metaboliet norethisterone evalueert in menstrueel gerelateerde migraine; de waarneming van Lundberg uit 1963 zou met moderne methodologie gerepliceerd moeten worden
- Veiligheidsevaluatie: Speciale beoordeling van coagulatieparameters en beroerte risico voor de gestagenalleen route bij patiënten met migraine met aura
- SmPC herziening: Verkrijgen en beoordelen van de SmPC van een jurisdictie waar Lynestrenol momenteel is goedgekeurd (bijv. België) om bestaande waarschuwingen en contra-indicaties toepasselijk op de Nederlandse gezondheidszorg context te beoordelen
- Regelpad evaluatie: Raadplegen met CBG-MEB over of een nieuwe indicatie zou kunnen worden nagestreefd onder artikel 29 (verwijzing) of of een vers handelstoelatingverzoek vereist zou zijn, gezien het ontbreken van enige huidige NL registratie
- Subtype stratificatie: Onderscheid maken tussen menstrueel gerelateerde migraine zonder aura (mogelijk lager risico, aannemelijk voordeel) en migraine met aura (hoger trombotisch risico, strengere veiligheidsnormen vereist) voordat enig klinisch programma wordt ontworpen
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.