Everolimus
| Bewijsniveau: L2 | Voorspelde indicaties: 10 |
Inhoudsopgave
Everolimus: Van geavanceerd niercelcarcinoom naar liposarcoom
Samenvatting in één zin
Everolimus is een mTOR (mechanistic target of rapamycin)-inhibitor, gevestigd in de oncologie voor gebruik bij geavanceerd niercelcarcinoom, hormoonreceptor-positieve borstkanker en alvleesklierneuro-endocriene tumoren. Het TxGNN-model voorspelt dat het mogelijk effectief kan zijn voor liposarcoom, met momenteel 1 fase 2 klinische studie en 4 publicaties die deze richting ondersteunen.
Snelle samenvatting
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Niet beschikbaar uit NL-registergegevens (CBG-MEB-gegevens leeg in dataset) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Liposarcoom |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99.88% |
| Bewijsniveau | L2 |
| NL-marketstatus | Niet geregistreerd (volgens dataset — zie opmerking hieronder) |
| Aantal autorisaties | 0 |
| Aanbevolen beslissing | Doorgaan met waarborgen |
⚠️ Opmerking over dataset: Deze dataset registreert nul CBG-MEB-autorisaties voor Everolimus. Dit weerspiegelt waarschijnlijk een gegevenspipeline-gat in plaats van de werkelijke marktsituatie. Everolimus (Afinitor®, Votubia®, Certican®) heeft EMA-centrale handelstoestemmingen en wordt verwacht commercieel beschikbaar te zijn in Nederland. Controleer de huidige status rechtstreeks via het CBG-MEB-geneesmiddelenregister voordat u op basis van dit veld handelt.
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Gedetailleerde mechanisme-van-werkingsgegevens waren niet opgenomen in dit Evidence Pack (gegevensleemte DG002). Op basis van vastgestelde farmacologische kennis is Everolimus een mTOR-inhibitor van de eerste generatie (rapalogklasse) die intracellulaire werking heeft door binding aan FKBP12, wat vervolgens het mTORC1-complex remt. Dit blokkeert downstream-translatie van eiwitten die celcyclusprogress controleren (met name S6K1 en 4E-BP1), stopt tumorcelgroei in de G1-fase en onderdrukt angiogenese via verminderde HIF-1α/VEGF-signalering. De werkzaamheid ervan in meerdere vaste tumoren — inclusief niercelcarcinoom en borstkanker — is klinisch gevalideerd.
De biologische grondslag voor liposarcoom is goed onderbouwd. Gedifferentieerd liposarcoom (DDL), het meest klinisch agressieve subtype, vertoont frequente co-activering van de Akt/mTOR- en MAPK-paden, zoals bevestigd door immunohistochemische analyse van 99 DDL-specimens (Ishii et al., 2016, PMID 26518767). In vitro-studies in hetzelfde rapport toonden antitumor-activiteit met mTOR-inhibitors in DDL-cellijnlijnen, waardoor mTORC1 rechtstreeks als een farmacologisch doel werd gebruikt. Deze mechanistische overlap met de vastgestelde activiteit van Everolimus vormt de kern van de TxGNN-voorspelling.
De huidige klinische strategie bouwt hierop voort door Everolimus te combineren met ribociclib — een CDK4/6-inhibitor — uitbuitend het feit dat DDL wordt gekenmerkt door MDM2- en CDK4-versterking terwijl leiomyosarcoom (LMS) vooral mTOR-afhankelijk is. Meerdere tumormodellen hebben aangetoond dat synergistische groeiremmende effecten optreden wanneer CDK4/6- en mTOR-paden tegelijk worden gericht, wat de mechanistische waarschijnlijkheid van deze repurposingvoorspelling verder versterkt.
Klinisch proefbewijs
| Proefnummer | Fase | Status | Inschrijving | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT03114527 | Fase 2 | Actief, niet meer aanmelden | 48 | Twee-centrumstudie met 2 armen waarbij ribociclib + everolimus in geavanceerd DDL (arm A) en leiomyosarcoom (arm B) wordt geëvalueerd na ≥1 eerdere systemische therapie; ribociclib 300 mg/dag 3 weken aan/1 week uit + everolimus 2.5 mg; primair eindpunt is antitumor-activiteit; verwachte voltooiing december 2025 |
Literatuurbewijs
| PMID | Jaar | Type | Journal | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 37967116 | 2024 | Fase 2-proefrapport | Clinical Cancer Research | Gepubliceerde resultaten van NCT03114527 (SAR-096); ribociclib + everolimus in geavanceerd DDL en LMS; grondslag voor CDK4/6 + mTOR co-targeting; synergistische groeireming bevestigd in meerdere tumormodellen |
| 26518767 | 2016 | Translationele studie | Tumour Biology | Akt/mTOR- en MAPK-padactivering immunohistochemisch bevestigd in 99 DDL-specimens; in vitro antitumor-effect van mTOR-inhibitor aangetoond in DDL-cellijnlijnen — belangrijke mechanistische ondersteuning voor mTOR-targeting in liposarcoom |
| 36003796 | 2022 | Review | Frontiers in Oncology | Review van CDK-inhibitor (palbociclib) combinaties in sarcoom PDOX-modellen; ondersteunt co-targeting van CDK- en mTOR-paden als effectieve strategie voor liposarcoom en andere zachte weefselzarcomen |
| 29848686 | 2018 | Preclinische studie | Anticancer Research | Breed-spectrum preclinische evaluatie van eribuline in combinatie met mechanistisch verschillende anti-kankerbehandelingen in liposarcoom-xenograft-modellen; contextualiseert grondslag voor mTOR-inhibitor-combinatie |
Informatie over de Nederlandse markt
Geen RVG-nummers of CBG-MEB-autorisaties zijn geregistreerd voor Everolimus in de huidige dataset. Dit is waarschijnlijk een gegevenspipeline-probleem. Clinici en apothekers moeten de huidige Nederlandse registratiestatus rechtstreeks verifiëren:
- CBG-MEB-geneesmiddelenregister: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/
- EMA EPAR (Afinitor — centraal geautoriseerd): https://www.ema.europa.eu/
De SmPC (Samenvatting van de productkenmerken) voor het relevante geautoriseerde product moet worden geraadpleegd voor volledige prescriptie-informatie.
Cytotoxiciteit
Everolimus is een doelgerichte anti-neoplasmatherapie die in de oncologie wordt gebruikt. Deze afdeling is van toepassing.
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Cytotoxiciteitclassificatie | Doelgerichte therapie — mTOR-inhibitor (rapalogklasse); geen conventionele cytostatische stof |
| Myelosuppressierisico | Laag tot matig — anemie, trombocytopenie en neutropenie zijn gerapporteerd; minder ernstig dan conventionele chemotherapie-agentia |
| Emetogeniciteitclassificatie | Laag (orale mTOR-inhibitors hebben minimaal tot laag emetogeen risico volgens MASCC/ASCO-richtlijnen) |
| Controle-items | Volledige bloedcel (FBC/CBC), leverfunctietesten (ALT, AST, bilirubine), nierfunctie (creatinine, eGFR), nuchtere bloedglucose, serumlipiden (cholesterol/triglyceriden), longfunctie-evaluatie (niet-infectieuze pneumonitis is een klasseeffect van mTOR-inhibitors) |
| Veilige afhandeling | Standaardvoorzorgsmaatregelen voor orale anti-neoplasmamiddelen; volg lokale richtlijnen voor cytostatische medicijnen (bv. NIOSH-richtlijnen of gelijkwaardige Nederlandse apotheeknormen) |
Veiligheidsopmerkingen
Raadpleeg alstublieft de SmPC (Samenvatting van de productkenmerken) voor volledige veiligheidsinformatie, inclusief waarschuwingen, contra-indicaties en geneesmiddeleninteracties.
Gegevensinformatie over geneesmiddelen-interacties is niet gevonden in de huidige Evidence Pack-zoekopdracht (DDI-querystatus: niet gevonden). Een speciale DDI-beoordeling moet worden uitgevoerd vóór klinisch gebruik, vooral gezien de bekende CYP3A4/P-gp-metabolismekarakteristieken van Everolimus en het smalle therapeutische raam.
Conclusie en volgende stappen
Beslissing: Doorgaan met waarborgen
Motivering: Everolimus heeft een mechanistisch coherente en biologisch goed ondersteunde basis voor werkzaamheid in liposarcoom — vooral gedifferentieerde subtypes — via mTOR-padafhankelijkheid, met een actieve fase 2 klinische studie (48 patiënten ingeschreven) en gepubliceerde proefgegevens die het L2-bewijsniveau bereiken. De afwezigheid van CBG-MEB-registergegevens, onvolledige veiligheidsgegevens en een lopende (nog niet voltooide) fase 2-studie vereisen echter oplossing voordat klinische toepassing plaatsvindt.
Om door te gaan is het volgende nodig:
- Regelgevingsverificatie: Bevestig huidige NL-marktautorisatiestatus via het CBG-MEB-geneesmiddelenregister; dataset toont momenteel nul autorisaties, wat in tegenspraak is met bekende EMA-goedkeuringsstatus
- SmPC-review: Haal de huidige EMA/CBG-MEB SmPC voor Everolimus (Afinitor) op en controleer deze op geregistreerde waarschuwingen, contra-indicaties en beperkingen voor speciale populaties (gegevensleemte DG001)
- MOA-gegevens: Voltooi DrugBank API-zoekopdracht voor gedetailleerd werkingsmechanisme (gegevensleemte DG002)
- DDI-beoordeling: Voer een volledige geneesmiddelen-interactiebeoordeling uit — everolimus is een CYP3A4- en P-gp-substraat met bekende klinisch significante interacties
- Voltooiingsgegevens van proeven: Wacht en controleer eindresultaten van NCT03114527 (fase 2; verwachte voltooiing december 2025; momenteel actief, niet meer aanmelden)
- Specificatie van histologisch subtype: Definieer geschikte patiëntenpopulatie op basis van histologisch subtype (DDL vs LMS vs ander), omdat efficiëntiesignalen in de proef subtypespecifiek zijn
- Farmacovigilantieplan: Ontwikkel een monitoringsprotocol dat specifiek gericht is op niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis en metabolische toxiciteiten (hyperglycemie, hyperlipemie) die kenmerkend zijn voor mTOR-inhibitor-therapie
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.