Didanosine
| Bewijsniveau: L4 | Voorspelde indicaties: 3 |
Inhoudsopgave
Didanosine: Van HIV-infectie naar syndroom van verworven immunodeficiëntie bij katten
Samenvatting in één zin
Didanosine (ddI) is een nucleosidereversetranscriptaseinhibitor (NRTI) die gevestigd is voor de behandeling van HIV-infectie bij mensen. Het TxGNN-model voorspelt dat het werkzaam kan zijn voor Feline Acquired Immunodeficiency Syndrome (veroorzaakt door feline-immunodeficiëntievirus, FIV), met 0 klinische proeven en 3 publicaties die momenteel deze richting ondersteunen.
Snelonderzoek
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | HIV-infectie (antiretroviraaltherapie; NRTI-klasse) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Feline Acquired Immunodeficiency Syndrome |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99.33% |
| Bewijsniveau | L4 |
| Marktpositie in Nederland | Niet op de markt gebracht in Nederland |
| Aantal toelatingingen | 0 |
| Aanbevolen beslissing | Wachten |
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Gedetailleerde gegevens over het werkingsmechanisme zijn momenteel niet beschikbaar in dit Evidence Pack. Op basis van bekende informatie is Didanosine een dideoxynucleosideklasse-NRTI waarvan het actieve metaboliet — dideoxyadenosine-trifosfaat (ddATP) — competitief het reverse-transcriptaseenzym van het virus remt en de verlenging van provisale DNA beëindigt. De werkzaamheid ervan tegen HIV, een retroviraal lentivirus, is goed vastgesteld na decennia van klinisch gebruik.
Feline acquired immunodeficiency syndrome wordt veroorzaakt door feline-immunodeficiëntievirus (FIV), dat tot dezelfde lentiviresfamilie behoort als HIV. Beide virussen zijn afhankelijk van een reverse-transcriptaseenzym voor replicatie. Deze gedeelde biologische architectuur is waarom het TxGNN-model een hoge gelijkenisscore toekent: in principe zou ddATP de reverse-transcriptase van FIV kunnen remmen door hetzelfde kettingbeëindigingsmechanisme. PMID 17616550 gebruikt expliciet een FIV-geïnfecteerd kattenmodel om de effecten van didanosine te bestuderen, wat bevestigt dat het geneesmiddel dit biologische systeem bereikt en beïnvloedt.
Er moeten echter twee kritieke voorbehouden duidelijk worden gesteld. Ten eerste verschillen FIV reverse-transcriptase en HIV-1 RT in substraatbindingsresiduen, dus kruisactiviteit is niet gegarandeerd en vereist specifieke experimentele validatie. Ten tweede — en meer fundamenteel — feline acquired immunodeficiency syndrome is een diergeneeskundige aandoening die katten aantast, niet mensen. Dit plaatst de top-gerangschikte TxGNN-voorspelling buiten het standaardbereik van geneesmiddelherschikking bij mensen voor het Nederlandse gezondheidsstelsel. De bewijsbasis is beperkt tot dier- en in vitro-onderzoeken, zonder geregistreerde klinische proeven in enig bevolkingsgroep.
Bewijzing uit klinische proeven
Momenteel zijn geen gerelateerde klinische proeven geregistreerd.
Bewijzing uit de literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 17616550 | 2007 | Diertoxyiciteitsstudie | Brain | Didanosine induceert sensorische neuropathie bij FIV-geïnfecteerde katten (ex vivo en in vivo ATN-model); verslechterde genexpressie van mitochondriale en neurotrofe factoren. Toont farmacologische activiteit van ddI aan bij FIV-geïnfecteerde gastheren, hoewel in een toxische in plaats van therapeutische context. |
| 2540111 | 1989 | Dierexperiment | Intervirology | FeLV (feline leukemievirus)-geïnfecteerde katten gebruikt als model voor antiretroviraalchemotherapie; ddI (2’,3’-dideoxyinosine) in vitro getest tegen feline retroviraalreplicatie naast AZT en andere dideoxynucleosiden — vroegste bewijs van ddI-activiteit in feline retrovirussystemen. |
| 19380511 | 2009 | Dierneurowetenschap-onderzoek | FASEB Journal | CXCR3-gemedieerde neuronale beschadiging tijdens lentivirale infectie bestudeerd in FIV/HIV-modellen; antiretroviraaltherapie (inclusief ddI-klasseagentia) aangetoond neuroprotectieve effecten te hebben, wat mechanistische overlap tussen FIV- en HIV-behandelingspaden ondersteunt. |
Informatie over de Nederlandse markt
Didanosine heeft momenteel geen toelatingingen voor het in de handel brengen bij CBG-MEB (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen). Het is niet geregistreerd of op de markt gebracht in Nederland. Geen RVG-nummers staan geregistreerd.
Veiligheidsopcerkingen
Zie de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) voor veiligheidsinformatie. Volledige SmPC-gegevens voor Didanosine zijn beschikbaar via het EMA-productregister of de database van de regelgevende autoriteit van herkomst.
Opmerking: SmPC-ophaling is aangemerkt als een blokkerende gegevenslacune (DG001) voor dit Evidence Pack. Het CBG-MEB/TFDA-label, inclusief waarschuwingen en contra-indicaties, moet worden verkregen en beoordeeld voordat een herschikkelingsbeslissing voorbij de initiële screeningsfase kan voortgang.
Conclusie en volgende stappen
Beslissing: Wachten
Onderbouwing: De hoogst gerangschikte TxGNN-voorspelling voor Didanosine is een diergeneeskundige aandoening (feline acquired immunodeficiency syndrome bij katten), die buiten het bereik van geneesmiddelherschikking bij mensen voor het Nederlandse gezondheidsstelsel valt. Alle beschikbare ondersteunende bewijzen bestaan uit dier- en in vitro-onderzoeken (Bewijsniveau L4), geen klinische proeven zijn geregistreerd in enig register, en Didanosine heeft nul CBG-MEB-toelatingingen in Nederland.
Om voort te gaan, is het volgende nodig:
- Verduidelijking van bereik: Bevestig of diergeneeskundige indicaties binnen de werkingssfeer van het programma vallen; zo niet, herrangschik om te focussen op de op één na best gerangschikte relevant-voor-mensen-voorspelling (Simian Immunodeficiency Virus-infectie, L3, 12 publicaties)
- SmPC-ophaling (DG001 — Blokerend): Verkrijg het volledige label van EMA of regelgevende autoriteit van herkomst om de S1-veiligheidsbeoordeling af te ronden; dit is een voorwaarde voor verdere evaluatie
- MOA-gegevens (DG002 — Hoog): Query DrugBank API om het NRTI-mechanisme formeel te bevestigen en gestructureerde mechanistische analyse in te schakelen
- FIV-specifieke farmacologie: Indien diergeneeskundige toepassing wordt onderzocht, voer specifieke in vitro-gevoeligheidstesting van FIV reverse-transcriptase tegen ddATP uit om cross-species-activiteit te bepalen
- Beoordeling regelgevingspad: Indien gericht op de SIV-indicatie of andere menselijke indicatie, evalueer of bestaande EMA/ICH-richtlijnen een nieuw herschikkeingsapplicatie dekken, en identificeer of een off-label-gebruiksraamwerk of een nieuwe MAA meer geschikt is voor de Nederlandse context
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.