Cytarabine
| Bewijsniveau: L3 | Voorspelde indicaties: 9 |
Inhoudsopgave
Cytorabine: van Acute Myeloïde Leukaemie naar Kleincellig Longcarcinoom
Samenvatting in één zin
Cytorabine (cytosine arabinoside, Ara-C) is een goed gevestigd pyrimidine-antimetaboliet met langdurig klinisch gebruik in hematologische maligniteiten, met name acute myeloïde leukaemie (AML). Het TxGNN-model voorspelt dat het mogelijk effectief is voor Kleincellig Longcarcinoom (SCLC), met momenteel 3 klinische onderzoeken en 20 publicaties geïdentificeerd — hoewel het merendeel van dit bewijs indirect is of afkomstig van historische onderzoeken voorafgaand aan moderne SCLC-behandelingsprotocollen.
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Acute myeloïde leukaemie (goed gevestigde klinisch gebruik; geen CBG-MEB-registratiegegevens voor NL gevonden) |
| Voorspelde nieuwe indicatie | Kleincellig Longcarcinoom |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99,78% |
| Bewijsniveau | L3 |
| Status op NL-markt | Niet geregistreerd |
| Aantal registraties | 0 |
| Aanbevolen beslissing | In afwachting |
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Gedetailleerde werkingsmechanisme-gegevens zijn niet beschikbaar in het huidige Evidence Pack. Op basis van gevestigde farmacolgie is cytorabine een pyrimidine-antimetaboliet dat intracellulair wordt gefosforyleerd tot zijn actieve trifosforatvorm (ara-CTP), die DNA-polymerase alfa remt en zich inbouwt in nieuw gesynthetiseerde DNA-strengen, waardoor DNA-synthese wordt geblokkeerd. Dit mechanisme is celcyclus-specifiek — actief uitsluitend in de S-fase — wat het zeer effectief maakt tegen snel delende tumorcellen.
Kleincellig longcarcinoom (SCLC) wordt gekenmerkt door een extreem hoge proliferatieve index (Ki-67 gewoonlijk >80%) en agressieve neuro-endocriene biologie, wat in principe gevoeligheid voor S-fase-specifieke agentia zoals cytorabine oplevert. Historisch gezien werd deze rationale toegepast: in de jaren 1970–1980 werd cytorabine opgenomen in multiagens SCLC-regimes — inclusief cyclophosphamide/Adriamycine/cytosine arabinoside-combinaties en VP-16/Ara-C salvage-protocollen — met bescheiden klinische responsen. Laboratoriumgegevens tonen verder aan dat multidrug-resistente SCLC-cellijnen paradoxaal collaterale gevoeligheid voor cytorabine vertonen, wat een mogelijk niche in refractaire ziekte oplevert.
Het moderne SCLC-behandelingslandschap is echter beslissend verschoven naar etoposide-platina (EP)-regimes, en meer recentelijk naar EP gecombineerd met atezolizumab als eerstelijnschemotherapie. Cytorabine ontbreekt in huidige ESMO- en NCCN-SCLC-richtlijnen. De TxGNN-voorspelling weerspiegelt een biologisch samenhangend historisch signaal, maar de klinische relevantie in de hedendaagse praktijk is beperkt en de bewijsbasis is overwegend retrospectief of preklinisch.
Klinisch onderzoeksbewijs
| Onderzoeksnummer | Fase | Status | Inschrijving | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT03101579 | Fase 1 | Voltooid | 13 | Intratheale pemetrexed voor terugkerende leptomeningeale metastasen van NSCLC; cytorabine aangehaald als bestaande standaard van intratheale chemotherapie — indirect bewijs van Ara-C rol in longkankerstelsel aandoeningen |
| NCT03507244 | Fase 1/2 | Voltooid | 34 | Intratheale pemetrexed gecombineerd met betrokken-veld radiotherapie voor leptomeningeale metastasen van solide tumoren; ondersteunt conceptueel het intratheale Ara-C raamwerk bij longkankerstelsel meningeale betrokkenheid |
| NCT00863512 | Fase 3 | Beëindigd | 34 | Adjuvante chemotherapie (vinorelbin, cisplatina, docetaxel, gemcitabine, pemetrexed) bij vroeg-stadium NSCLC; voortijdig beëindigd vanwege lage inschrijving en bevat geen cytorabine — minimale relevantie |
⚠️ Belangrijk voorbehoud: Alle drie geïdentificeerde onderzoeken zijn indirect — geen ervan beoordeelt direct cytorabine bij SCLC. Onderzoeken betreffen primair NSCLC of alternatieve middelen. Geen hedendaags Fase 2 of Fase 3 onderzoeksbewijs voor cytorabine bij SCLC bestaat binnen het huidige zoekbereik.
Literatuurbewijs
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 2841844 | 1988 | Klinische studie (Fase II-type) | Am J Clin Oncol | VP-16 + continu-infusie Ara-C (45 mg/m²/dag × 72 u) in 17 refractaire SCLC-patiënten; direct bewijs van cytorabine in SCLC salvage-omgeving — meest klinisch relevant onderzoek in deze dataset |
| 6095640 | 1984 | Klinische serie | Am J Clin Oncol | Ara-C 100 mg/m²/dag via continue infusie bij SCLC: geen respons in 10 sterk voorbehandelde patiënten; Ara-C toegevoegd aan CAV bij 25 uitgebreide SCLC-patiënten met ernstige toxiciteit |
| 232239 | 1979 | Retrospectieve casesurvey | Med Pediatr Oncol | Cyclophosphamide + Adriamycine + cytosine arabinoside + radiotherapie bij 20 onbehandelde SCLC-patiënten; vroegst gedocumenteerde gebruik van cytorabine in SCLC-combinatieregimes |
| 9363869 | 1997 | Gerandomiseerde studie | J Clin Oncol | CALGB gerandomiseerde studie van chemotherapie met radiotherapie ± warfarine in beperkt-stadium SCLC; biedt context voor historische cytorabine-era combinatieprotocollen bij SCLC |
| 6264785 | 1981 | Caseserie | Am J Med | Meningeale carcinomatose bij SCLC (60 patiënten); benadrukt CNS-complicaties bij SCLC als specifieke klinische niche waar intratheale cytorabine een behandelingsoptie blijft |
| 28223673 | 2017 | Casusrapport | Gan to Kagaku Ryoho | SCLC (stadium IV) met meningeale carcinomatose succesvol beheerd met multidisciplinaire benadering inclusief intratheale chemotherapie; praktijk-precedent voor IT-Ara-C bij SCLC CNS-ziekte |
| 11331076 | 2001 | Basisonderzoek | Biochem Pharmacol | Daunorubicine- en VM-26-resistente SCLC-cellijnen vertonen collaterale gevoeligheid voor gemcitabine en cytorabine; mechanistisch argument voor Ara-C bij MDR SCLC |
| 1360876 | 1992 | Basisonderzoek | Cancer Chemother Pharmacol | Vergelijkende medicijngevoeligheidspatronen over SCLC-cellijnen; beoordeelt kruisresistentieprofielen relevant voor cytorabine-positionering |
| 2992752 | 1985 | In vitro | Cancer | Vijf menselijke SCLC-cellijnen gekweekt als 3D-sferoïdmodellen; medicijnefficacypanel inclusief meerdere chemotherapeutische agentia — biedt preklinische screeningcontext |
| 348088 | 1978 | Review | Antibiotics Chemother | Uitgebreid overzicht van Ara-C en analoga; bespreekt snelle inactivering door cytidine deaminase en strategieën (bijv. enzymremmers, structurele derivaten) om klinische activiteit te verbeteren |
Informatie Nederlandse markt
Geen actieve CBG-MEB-registraties werden gevonden voor cytorabine onder deze INN in Nederland. Dit kan erop wijzen dat beschikbare formuleringen centraal zijn geregistreerd op EU-niveau via het EMA, of dat de gegevensextractie niet alle registraties heeft vastgelegd.
Clinici in Nederland die geautoriseerde productinformatie nodig hebben, raadplegen:
- CBG-MEB productendatabase voor nationaal geregistreerde producten
- EMA-medicijnendatabase voor centraal geregistreerde producten
- Het relevante SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) voor goedgekeurde indicaties en veiligheidsinformatie
Cytotoxiciteit
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Cytotoxiciteitsclassificatie | Conventioneel cytotoxisch — Pyrimidine-antimetaboliet (nucleosideanaloguklasse) |
| Risico myelosuppressie | Hoog — dosisafhankelijk; Graad IV myelosuppressie gerapporteerd in 32% van patiënten bij hoge-dosisregimes (3 g/m² IV, PMID 2156598); Graad III in nog eens 14% |
| Emetogeniciteitsclassificatie | Laag tot matig bij standaarddoses; hoge-dosisregimes (≥1 g/m²) geassocieerd met significante nausea, braken en bijkomende toxiciteiten inclusief conjunctivitis en cerebellaire syndroom |
| Monitoringitems | Volledig bloedcount (CBC) met differentiële telling, leverfunctietesten (LFT’s), nierfunctie (creatinine, eGFR), neurologische beoordeling — met name bij hoge-dosering of intratheale toediening |
| Behandelingsbeveiliging | Moet worden behandeld in overeenstemming met regelgeving voor cytostatische geneesmiddelhantering; geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (handschoenen, jas, oogbescherming) vereist; bereiding in een laminaire flow-kap aanbevolen |
Veiligheidsbeschouwingen
Raadpleeg het SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) voor volledige veiligheidsinformatie. Geen Nederlandse of EU-specifieke waarschuwingen, contra-indicaties of geneesmiddelinteractiegegevens waren beschikbaar in het huidige Evidence Pack.
Conclusie en volgende stappen
Beslissing: In afwachting
Argumentatie: Hoewel het TxGNN-model een hoge voorspellingsscore toewijst (99,78%) en er historisch klinisch precedent bestaat uit de jaren 1979–1988 voor cytorabinegebruik bij SCLC, is de moderne SCLC-behandeling aanzienlijk geëvolueerd — huidige eerstelijnsstandaarden (EP ± atezolizumab) bevatten geen cytorabine, en alle geïdentificeerde hedendaagse klinische onderzoeken zijn indirect. De bewijsbasis is overwegend retrospectieve caseseries en in vitro-gegevens, wat een aanwijzing “Onderzoeksvraag” rechtvaardigt in plaats van een werkbaar repurposing-signaal.
Om verder te gaan is het volgende nodig:
- Volledige werkingsmechanismegegevens van DrugBank ophalen (momenteel een Gegevensgat) om de S-fase-specificiteitargumentatie formeel te documenteren
- Relevante SmPC van CBG-MEB of EMA verkrijgen voor huidig NL-goedgekeurd veiligheids- en contra-indicatieprofiel
- Huidige ESMO/NCCN-SCLC-richtlijnen controleren om specifieke niches te identificeren waar cytorabine-bevattende regimes nog van toepassing kunnen zijn (bijv. intratheale therapie voor leptomeningeale metastase, salvage na EP-falen bij MDR-ziekte)
- Haalbaarheid van een prospectief Fase 2-onderzoek in gereactiveerde/refractaire SCLC beoordelen, mogelijk cytorabine combineren met moderne backbone-regimes of de collaterale gevoeligheidsfenotype in MDR-tumoren exploiteren
- Evalueren of een systematisch overzicht of meta-analyse van historische SCLC + cytorabine-gegevens (1979–1997) een robuustere kwantitatieve schatting van activiteit zou kunnen opleveren
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.