Cabergoline

Bewijsniveau: L5

Voorspelde indicaties: 5

Inhoudsopgave

Cabergoline
Cabergoline: Van Hyperprolactinemia naar Hypofysekanker

## Farmaceutisch beoordelingsrapport

Cabergoline: Van Hyperprolactinemia naar Hypofysekanker

Samenvatting in één zin

Cabergoline is een dopamine D2/D3 receptoragonist, internationaal gevestigd als eerstekeuzebehandeling voor hyperprolactinemia en prolactinoom. Het TxGNN-model voorspelt dat het mogelijk effectief is over het breder spectrum van Hypofysekanker — inclusief niet-functievernemende en hormoonproducerende adenomen — met 19 klinische studies en 20 publicaties die deze richting momenteel ondersteunen. Opmerkelijk is dat de hoogst geclassificeerde TxGNN-voorspelling het specifieke subtype hypofyseadenocarcinoom (score 99.06%) is, hoewel het bewijs voor die maligne vorm nog beperkt is tot casuïstieke rapportages (L4); het klinisch toepasbare bewijs is geconcentreerd in de bredere hypofysekankercategorie (score 99.04%, L1).

Korte samenvatting

Item	Inhoud
Originele indicatie	Hyperprolactinemia / Prolactinoom (internationaal vastgesteld gebruik; geen CBG-MEB registratie bekend)
Voorspelde nieuwe indicatie	Hypofysekanker (incl. niet-functievernemend adenoom, corticotroph adenoom, prolactinoom)
TxGNN-voorspellingsscore	99.04% (hypofysekanker, rang 3); 99.06% (hypofyseadenocarcinoom, rang 1)
Bewijniveau	L1 (hypofysekanker); L4 (hypofyseadenocarcinoom)
Marktpositie Nederland	Niet op de markt (geen RVG-registratie)
Aantal autorisaties	0
Aanbevolen beslissing	Voortgang met voorzorgsmaatregelen

Waarom is deze voorspelling redelijk?

Cabergoline bindt selectief aan dopamine D2 en D3 receptoren. Hypofysaire lactotrophe cellen (prolactine-producerend) hebben onder de hoogste D2 receptordichtheden in het lichaam, wat verklaart waarom Cabergoline prolactineproductie zo effectief onderdrukt en prolactinoomkrimp induceert. Cruciaal is dat D2 receptoren niet beperkt zijn tot lactotrophen: corticotrophe cellen (ACTH-producerend), somatotrophe cellen (GH-producerend bij acromegalie) en een subset van niet-functievernemende hypofyseadenomen (NFPA’s) geven D2R ook op verschillende niveaus tot expressie. Na receptoractivering vermindert de Gi-eiwit-gemedieerde remming van de cAMP/PKA-pathway hormoonsecretie, verzwakt tumorcelprolijn en bevordert apoptose — richt zich rechtstreeks op het neoplastische proces.

Deze mechanistische rationale is gevalideerd in meerdere klinische omgevingen. Voltooide fase 3-studies hebben Cabergoline-werkzaamheid vastgesteld bij corticotrophe adenomen die Cushing-syndroom veroorzaken (NCT00889525) en bij residuele NFPA’s na transsphenoidale chirurgie (NCT03271918). Een systematische review en meta-analyse uit 2022 (PMID 35902444) bevestigde Cabergoline’s tumorbeperkende effecten bij NFPA’s. Een review uit 2020 (PMID 31597135) onderzocht specifiek nieuwe anti-tumoraal mechanismen buiten prolactinoom, inclusief autofagie-inductie en celyluuscyclus-arrest. Meest recent heeft translationeel onderzoek (PMID 38989697, Neuro-Oncology 2024) aangetoond dat co-targeting van de HTR2B/Gαq/STAT3-pathway NFPA’s gevoeliger maakt voor Cabergoline, wat wijst op precisiegeneeskunde-strategieën.

De uitbreiding naar de hoogst voorspelde TxGNN — hypofyseadenocarcinoom — vereist meer voorzichtigheid. Hypofyseadenocarcinoom is een extreem zeldzame maligne variant gedefinieerd door cerebrospinale of systemische metastasen, met een incidentie van ongeveer 0.1–0.2% van alle hypofysetumoren. Hoewel D2R-expressie in sommige gevallen is gedocumenteerd en geïsoleerde klinische rapportages ACTH-producerend carcinoommanagement met Cabergoline beschrijven (PMID 20497940), bestaan er geen gecontroleerde trialgegevens voor dit specifieke entiteit. De hoge TxGNN-score weerspiegelt waarschijnlijk grafologie-proximiteit tot het goed-bewezen hypofyseadenomaaknooppunt in plaats van direct klinisch bewijs voor het carcinomasubtype.

Bewijs uit klinische studies

Gebaseerd op de 19 studies voor hypofysekanker; top 10 meest relevant weergegeven hieronder.

Studienummer	Fase	Status	Inschrijving	Belangrijkste bevindingen
NCT00889525	Fase 3	Voltooid	N/A	Werkzaamheid van Cabergoline bij Cushing-syndroom (corticotroph adenoom); evalueert rechtstreeks D2-agonisme in een hormoonproducerend hypofysetumor — bewijs van de hoogste graad rechtstreeks
NCT03271918	Fase 3	Voltooid	140	RCT-evaluatie van Cabergoline in residueel niet-functievernemend hypofyseadenoum na transsphenoidale chirurgie; grote steekproef, rechtstreeks relevant voor postoperatieve management
NCT07034859	Fase 4	Inschrijving op uitnodiging	30	1:1 gerandomiseerde studie van Cabergoline als primaire (niet-chirurgische) therapie voor NFPA; 48-weken vervolgmonitoring tot 2028 — prospectief bewijs accumuleert
NCT00376064	Fase 4	Voltooid	20	Proof-of-concept studie: octreotide + Cabergoline combinatietherapie in acromegalie gedeeltelijk resistent tegen somatostatine-analogon monotherapie
NCT03714763	N/A	Onbekend	50	PET-MR imaging van in vivo D2R-expressie in NFPA ter voorspelling van Cabergoline-behandelingsrespons; ondersteunt een precisieselectiestrategie
NCT01915303	Fase 2	Beëindigd	68	Pasireotide alleen vs. gecombineerd met Cabergoline bij Cushing-syndroom; voortijdig beëindigd — biedt gedeeltelijke werkzaamheids- en veiligheidsgegevens voor combinatiebenadering
NCT02288962	Fase 3	Actief, geen inschrijving meer	60	RCT van dopamine-agonistbehandeling voor NFPA’s; voortdurende vervolgmonitoring tot december 2028
NCT04107480	Fase 4	Recruteert	880	PRolaCT: drie multicenter-RCT’s die chirurgie versus dopamine-agoniststrategieën voor prolactinoom vergelijken op meerdere uitkomstdimensies
NCT03400865	N/A	Onbekend	30	Cabergoline gecombineerd met hydroxychloroquine/chloroquine voor cabergoline-resistente prolactinomen; mechanistische basis vastgesteld in PMID 28973192
NCT01620138	Fase 2/3	Voltooid	21	Somatostatine en dopamine receptorexpressie in NFPA’s en resistente prolactinomen; correleert receptorquantificatie met in vitro/in vivo responsiviteit

Bewijs uit de literatuur

Top 10 meest relevante publicaties van de 20 geïdentificeerde voor hypofysekanker.

PMID	Jaar	Type	Tijdschrift	Belangrijkste bevindingen
35902444	2022	Systematische review / Meta-analyse	Pituitary	Meta-analyse bevestigend Cabergoline’s tumorbeperkende en volumereducerende effecten bij niet-functievernemende hypofyseadenomen
37097352	2023	Review	JAMA	Uitgebreide review van hypofyseadenomadiagnose en -beheer; Cabergoline gepositioneerd als standaardzorg voor prolactinoom en gedocumenteerd voor breder hypofyseneo-plasmata
38989697	2024	Translationeel onderzoek	Neuro-Oncology	HTR2B targeting onderdrukt NFPA-groei en maakt tumoren gevoeliger voor Cabergoline via Gαq/PLC/PKCγ/STAT3-pathway; ondersteunt combinatie of biomarker-gestuurd approach
31597135	2020	Review	Neuroendocrinology	Reviews van nieuwe anti-tumoraal mechanismen van Cabergoline (autofagie, celyluuscyclus-arrest, apoptose) en hun potentiële bredere toepassingen buiten prolactinoom
37171003	2023	Klinische richtlijnen	Endocr Metab Immune Disord Drug Targets	Italiaanse nationale richtlijnen voor prolactinoommanagement; Cabergoline aanbevolen als eerstekeuze dopamine-agonist met gedetailleerde dosering- en monitoingbegeleiding
36974474	2023	Review	J Clin Endocrinol Metab	Praktische benadering van prolactinoom; Cabergoline superieur aan bromocriptine voor normalisatie van prolactine en tumorkrimp over micro- en macroprolactinomen
36013562	2022	Review	Medicina	Historische en moderne prolactinoombehandelingreview, inclusief multimodale therapie voor agressieve prolactinomen en bewijs voor chirurgie versus dopamine-agonistsequencing
28973192	2017	Preclinisch / Translationeel	J Clin Endocrinol Metab	Cabergoline + chloroquine combinatie induceert autofagie-gemedieerde hypofysetumorsuppressie; mechanistische rationale voor NCT03400865
25732645	2015	Review	Endocrinol Metab Clin North Am	Review van Cabergoline gebruik voor hypofysetumoren en cardiale kleppathologie-veiligheid; meeste studies tonen geen klinisch significante kleppathologie bij hypofysedoseringen
40170221	2025	Onderzoeksartikel	Eur J Endocrinol	Circulatoire miR-20a-5p geïdentificeerd als biomarker ter voorspelling van Cabergoline-responsiviteit bij patiënten met hyperprolactinemia en hypofyseadenomen

Informatie over de Nederlandse markt

Cabergoline is momenteel niet geregistreerd bij CBG-MEB (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen) en heeft geen RVG-nummer in Nederland.

RVG-nummer	Productnaam	Doseerform	Goedgekeurde indicatie
—	Geen registratie bekend	—	—

Cabergoline is geautoriseerd in andere EU-lidstaten onder de handelsnaam Dostinex® (0,5 mg tabletten, Pfizer/Viatris), onder toezicht van het EMA. Nederlandse voorschrijvers die Cabergoline willen gebruiken, moeten momenteel een van de volgende routes via CBG-MEB volgen:

Naampatïënt-importatie (Artikel 5(1) Richtlijn 2001/83/EG) voor individuele patiënten met een gedocumenteerde klinische behoefte
Compassionate use-programma als formele marketingautorisatie nagestreefd wordt
Off-label gebruik met gedocumenteerde geïnformeerde toestemming als verkregen via importatie

De van toepassing zijnde SmPC ter veiligheidsreferentie is de Dostinex® EU SmPC (beschikbaar via de EMA-productdatabase).

Veiligheidsconsideraties

Formele Nederlandse markt veiligheidsgegevens (SmPC waarschuwingen, contra-indicaties) zijn niet beschikbaar aangezien geen CBG-MEB autorisatie bestaat. Raadpleeg de Dostinex® EU SmPC als primaire veiligheidsreferentie. Op basis van bewijs geïdentificeerd in dit pakket, rechtvaardigen de volgende signalen aandacht wanneer overwogen wordt voor gebruik in hypofysekanker:

Cardiale kleppathologie: Bij de hoge cumulatieve doses gebruikt bij de ziekte van Parkinson dragen ergot-afgeleide dopamineagonisten een erkend risico op restrictieve klependoferase. Bij de lagere doses gebruikt voor hypofysecondities rapporteren meeste studies (inclusief PMID 25732645 en de observatiestudie NCT00460616) geen significante toename in klinisch relevante kleppathologie. Baseline en periodieke echocardiografische monitoring wordt echter aanbevolen voor langdurige therapie.
Impulscontroletoornissen (ICT’s): De novo ICT’s (pathologisch gokken, hyperseksualiteit, compulsief uitgeven/eten) zijn een toenemend erkend bijwerk van dopamineagonisten, met prevalentie tot ~60% in sommige reeksen (PMID 41619686). Systematische screening met gevalideerde tools (bijv. QUIP-RS) voor en tijdens behandeling is raadzaam.
Acuut-hoeksluitingsglaucoom: Een casuïstieke rapportage (PMID 21347189) documenteert bilateraal acuut hoeksluitingsglaucoom na orale Cabergoline; het voorgestelde mechanisme betreft pupilverwijding en congestie van het ciliaire lichaam. Patiënten met een geschiedenis van nauwe hoekglaucoom moeten voor initiatie worden geëvalueerd.

Conclusie en vervolgstappen

Beslissing: Voortgang met voorzorgsmaatregelen

Rationale: Meerdere voltooide fase 3-RCT’s — rechtstreeks Cabergoline evalueren in corticotrophe adenomen (Cushing-syndroom) en in niet-functievernemende hypofyseadenomen — gecombineerd met een systematische meta-analyse uit 2022, stellen L1-graad bewijs vast voor Cabergoline’s werkzaamheid over het spectrum van hypofyseneoplasma’s. Het D2 receptoragonist mechanisme is goed-gekarakteriseerd en biologisch aannemelijk voor deze indicatieklasse. De afwezigheid van een Nederlandse marketingautorisatie (RVG) is de primaire regelgevingsbarrière, niet de klinische bewijsbasis.

Om voort te gaan is het volgende nodig:

Regelgevingspad: Bepaal het meest passende toegangspad via CBG-MEB — naampatïënt-import voor individuele gevallen, of uitvoeringsstudie voor een formele marketingautorisatieaanvraag (MAA) op basis van de EMA-goedgekeurde SmPC
Subtypestratificatie: Definieer duidelijk het doel hypofysetumor subtype(s), aangezien bewijnsterkte aanzienlijk verschilt: prolactinoom (sterkst, decennia van gegevens) > corticotroph adenoom/Cushing-syndroom (fase 3 voltooid) > NFPA (fase 3 voltooid, meta-analyse) > hypofyseadenocarcinoom (casuïstieke rapportages alleen, L4)
D2R biomarkerselektie: Overweeg D2 receptorexpressie testen (PET-MR imaging of immunohistochemie op chirurgische preparaten) ter pre-selectie van patiënten waarschijnlijk te reageren, ondersteund door NCT03714763 en PMID 40170221
Veiligheidsmonitoring protocol: Stel baseline echocardiografie en impulscontroleverstoornis (ICV) screening vast voor behandelingsinitatie; documenteer monitoringschema voor langdurige vervolgmonitoring
Hypofyseadenocarcinoomppad: Voor de hoogst voorspelde TxGNN-entiteit (hypofyseadenocarcinoom, L4) zijn een gewijd literatuuroverzicht en casuïstiekregistrieranalyse nodig voor enige klinische evaluatie — het huidige bewijs ondersteunt routinegebruik in dit ultra-zeldzame maligne subtype niet

Disclaimer

Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.