Alprazolam
| Bewijsniveau: L5 | Voorspelde indicaties: 3 |
Inhoudsopgave
- Alprazolam
- Alprazolam: van angststoornissen naar slapeloosheid
Alprazolam: van angststoornissen naar slapeloosheid
Samenvatting in één zin
Alprazolam is een benzodiazepine die wereldwijd is goedgekeurd voor angststoornissen en paniekstoornis. Het TxGNN-model voorspelt dat het effectief kan zijn voor Slapeloosheid, ondersteund door 7 klinische onderzoeken en 18 publicaties. Een tweede voorspelling voor Agorafobie heeft nog sterker bewijs (L1), met 2 klinische onderzoeken en 19 publicaties, waaronder meerdere grootschalige gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (RCT’s).
Snel overzicht
| Item | Inhoud |
|---|---|
| Oorspronkelijke indicatie | Angststoornissen, paniekstoornis (wereldwijd goedgekeurd; geen lokale vergunninggegevens in huidige dataset) |
| Voorspelde nieuwe indicatie (rang 1) | Slapeloosheid (ziekte) |
| TxGNN-voorspellingsscore | 99.81% |
| Bewijsniveau | L3 — Observationele studies en vergelijkende literatuur |
| Marktstand | Niet op de markt (huidige dataset toont 0 goedkeuringen) |
| Aantal goedkeuringen | 0 |
| Aanbevolen beslissing | Onderzoeksvraag |
Aanvullende voorspellingen in één oogopslag
| Rang | Voorspelde indicatie | TxGNN-score | Bewijsniveau | Aanbeveling |
|---|---|---|---|---|
| 2 | Benigne paroxismale torticollis van vroegkinderleeftijd | 99.61% | L5 — Alleen modelvoorspelling | Afwachten |
| 3 | Agorafobie | 99.56% | L1 — Meerdere voltooide RCT’s | Doorgaan met waarborgen |
Voorspelling 1: Slapeloosheid
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Alprazolam is een triazolobenzodiazepine die werkt als een positieve allosterische modulator (PAM) op GABA-A-receptoren. Door versterking van GABAerg inhibitoire neurotransmissie in het centraal zenuwstelsel, veroorzaakt het anxiolytische, sedatief-hypnotische en spierontspannende effecten. De sedatieve eigenschappen van alprazolam zijn goed gedocumenteerd en vormen een farmacologisch verwachte uitbreiding van zijn primaire werkingsmechanisme.
De relatie tussen angststoornissen (de oorspronkelijke indicatie) en slapeloosheid is goed vastgesteld: slapeloosheid is een van de meest voorkomende komorbiditeitssymptomen bij angststoornis, en beide aandoeningen delen overlappende neurobiologische paden die GABAerg imbalans betreffen. Het vermogen van alprazolam om GABAerg remming te versterken, spreekt rechtstreeks aan op de hyperactivatietoestand die betrokken is bij zowel angststoornis als slapeloosheid.
Een belangrijk voorbehoud geldt echter: ondanks de duidelijke mechanistische rationale, bevelen moderne klinische richtlijnen (inclusief die van de European Sleep Research Society en de American Academy of Sleep Medicine) benzodiazepines niet langer aan als eerstelijnbehandeling voor slapeloosheid. Dit is vanwege goed gedocumenteerde risico’s van tolerantie, fysieke afhankelijkheid, terugkeer van slapeloosheid en cognitieve functiestoornis — vooral bij ouderen. Elke repurposing-overweging moet de mechanistische aannemelijkheid afwegen tegen deze vastgestelde veiligheidsrisico’s.
Klinische onderzoeksgegevens
| Onderzoeksnummer | Fase | Status | Inschrijvingen | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00266409 | Fase 4 | Voltooid | 418 | Multicenter-RCT waarin Niravam™ (alprazolam orodispergeerbare tablet) + SSRI/SNRI werd vergeleken met SSRI/SNRI alleen voor reactie op angststoornissymptomen. Groot voltooid onderzoek geeft indirect bewijs van het nut van alprazolams anxiolytische sedatieve werking. |
| NCT02648776 | N.v.t. | Onbekend | 1.400 | Prospectief cohortonderzoek in Taiwan waarin het risico-batenverhouding van slaapmiddelen voor slaapstoornissen bij ouderen werd geëvalueerd. Direct relevant voor alprazolam-gebruik voor slapeloosheid; groot steekproefformaat maar observationeel ontwerp. |
| NCT01584440 | Fase 2 | Voltooid | 220 | Dubbelblind, placebogecontroleerd RCT ter beoordeling van AVP-923 voor agitatie bij de ziekte van Alzheimer; kan vergelijkende slaap-/sedatiegegevens als secundaire eindpunten bevatten. |
| NCT03327506 | Fase 4 | Onbekend | 128 | Vergeleken hypnose versus alprazolam-prémedicatie voor perioperatieve angst bij gynecologische chirurgie. Alprazolam gebruikt als actieve vergelijker; perifeer voor chronische slapeloosheid. |
| NCT01893632 | Fase 2 | Beëindigd | 2 | Gabapentine-behandeling voor benzodiazepine-afhankelijkheid. Beëindigd na inschrijving van slechts 2 patiënten. Belicht afhankelijkheidsrisico’s maar geen werkzaamheidsgegevens voor slapeloosheid. |
| NCT04572750 | N.v.t. | Voltooid | 170 | Zelfmanagementinterventie voor patiënten ter bevordering van benzodiazepine-afbouw bij veteranen. Onderstreept veiligheidsbedenking (afhankelijkheid, vallen) in plaats van ondersteuning van werkzaamheid bij slapeloosheid. |
| NCT01146600 | Fase 2 | Voltooid | 26 | Clarithromycine voor hypersomnie — niet relevant voor alprazolam of slapeloosheidsbehandeling. |
Samenvatting: Er is geen voltooid RCT dat alprazolam rechtstreeks als primaire behandeling voor slapeloosheid test. Het meest relevante onderzoek (NCT02648776, n=1.400) is observationeel. Verscheidene onderzoeken gebruiken alprazolam als vergelijker of bestuderen benzodiazepine-afbouw, wat de klinische terughoudendheid over benzodiazepinegebruik voor slaap weerspiegelt.
Bewijzen uit literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 33403184 | 2020 | Vergelijkend onderzoek | Cureus | Directe kop-aan-kopvergelijking van alprazolam versus melatonine voor slaapverstoringen bij hemodialysepatiënten. Direct relevant voor slapeloosheidsbehandeling met alprazolam. |
| 39183410 | 2024 | Klinisch onderzoek | Medicine | Integratieve therapie (moxibustie + oortherapie + alprazolam) voor patiënten met coronaire hartziekte met slapeloosheid. Alprazolam gebruikt als controlearm; n=116. |
| 36692463 | 2023 | Meta-analyse | Acta Pharmaceutica | Meta-analyse van tranquillizering in ouderen met chronische niet-overdraagbare ziekten. Beoordeelt dosis, werkzaamheid, veiligheid en ongewenste effecten. |
| 37801512 | 2023 | Preklinisch | Aging | Proteomica-analyse die aantoont dat herhaalde alprazolam-toediening mitochondriale disfunctie en geheugenstoornissen in de hippocampus bij muizen veroorzaakt. Veiligheidssignaal. |
| 25532388 | 2014 | Dwarsdoorsnedestudie | China J Chinese Materia Medica | Praktijkanalyse van gelijktijdige ziekten en medicijngebruik bij patiënten met slapeloosheid (n=1.067). Documenteert alprazolam-voorschrijfpatronen. |
| 38363887 | 2024 | Dwarsdoorsnedestudie | Medicine | Slapeloosheid bij COVID-19-overlevenden; documenteert prevalentie en beïnvloedende factoren. Contextuelrelevantie. |
| 35041261 | 2022 | RCT | Brain and Behavior | Eszopiclon voor slaapkwaliteit bij ouderen met de ziekte van Alzheimer — alprazolam kan als referentie voor vergelijkingsklasse dienen. |
| 23330992 | 2013 | Overzicht | Expert Opin Drug Metab Toxicol | Farmacokinetiek van anxiolytische geneesmiddelen, inclusief alprazolam. Relevant voor dosering en PK-overwegingen. |
| 35493764 | 2022 | Cohort | JHEP Reports | Het afbouwen van zolpidem vermindert vallen/fracturen bij cirrosis-patiënten — benadrukt veiligheidsrisico’s van sedatief-hypnotica bij kwetsbare populaties. |
| 37984023 | 2024 | Epidemiologisch | Value in Health Regional Issues | 10-jaarsprognosemodel van benzodiazepinegebruikstrends en economische belasting in Kroatië. Documenteert langetermijngebruiksrisico’s. |
Samenvatting: De literatuur geeft matig bewijs voor het gebruik van alprazolam bij slapeloosheid — vooral via vergelijkende studies en real-world gegevens in plaats van gerichte werkzaamheidsstudies. Opvallend is dat verscheidene publicaties veiligheidsbedenking belichten (afhankelijkheid, geheugenstoornissen, vallen), wat de bredere klinische consensus tegen eerstelijnbenzodiazepinegebruik voor slapeloosheid weerspiegelt.
Voorspelling 2: Benigne paroxismale torticollis van vroegkinderleeftijd (BPTI)
Waarom is deze voorspelling NIET redelijk?
De mechanistische link is uiterst zwak. BPTI wordt beschouwd als een migraine-variant of kanaalopathie waarbij vestibulaire disfunctie betrokken is, mogelijk gekoppeld aan CACNA1A-genmutaties. Hoewel alprazolams GABA-A-modulatie theoretisch spierontspanning zou kunnen bieden, zijn de kritische problemen:
- BPTI is een zelflimiterende voorschoolse aandoening die meestal spontaan verdwijnt
- Benzodiazepines hebben ernstige veiligheidsrisico’s bij zuigelingen, waaronder depressie van de ademhaling en ontwikkelingsgevolgen
- Er zijn geen klinische onderzoeken of literatuur die dit gebruik ondersteunen
Bewijsniveau: L5 — Alleen modelvoorspelling, geen ondersteunend bewijs.
Beslissing: Afwachten — Deze voorspelling mag niet worden nagestreefd. Het risico-batenverhouding is duidelijk ongunstig.
Voorspelling 3: Agorafobie
Waarom is deze voorspelling redelijk?
Agorafobie — de angst en vermijding van situaties waarbij ontsnapping moeilijk zou kunnen zijn — is nauw verwant aan paniekstoornis, waarvoor alprazolam al een wereldwijd goedgekeurde behandeling is. De mechanistische rationale is sterk: alprazolams GABA-A PAM-activiteit versterkt inhibitoire neurotransmissie, waardoor amygdalahyperactiveering wordt verminderd en de vreesrespons en vermijdingsgedrag dat kenmerkend is voor agorafobie wordt verzwakt.
Dit is geen nieuwe hypothese. Het baanbrekende Cross-National Collaborative Panic Study, gepubliceerd in Archives of General Psychiatry (1988), toonde alprazolams werkzaamheid bij paniekstoornis met agorafobie aan in een groot multicenter-RCT (n=526). Meerdere daaropvolgende gecontroleerde onderzoeken hebben deze bevindingen bevestigd. In veel rechtsgebieden is alprazolam al geïndiceerd voor paniekstoornis met of zonder agorafobie, waardoor dit minder “repurposing” is en meer een erkenning van bestaande bewijzen.
Klinische onderzoeksgegevens
| Onderzoeksnummer | Fase | Status | Inschrijvingen | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| NCT00634790 | Fase 4 | Beëindigd | 49 | Open-label studie van Xanax XR (alprazolam extended-release) bij adolescenten met paniekstoornis ± agorafobie. Test direct alprazolam voor de doelstelling. Beëindigd vanwege inschrijvingsmoeilijkheden, niet vanwege veiligheidsproblemen. |
| NCT01330472 | Fase 1 | Voltooid | 16 | Bioëquivalentiestudie van Xanax XR 3 mg tabletten van twee productiefabrieken. Alleen PK-gegevens; geen werkzaamheidsgegevens. |
Bewijzen uit literatuur
| PMID | Jaar | Type | Tijdschrift | Belangrijkste bevindingen |
|---|---|---|---|---|
| 3282478 | 1988 | Multicenter-RCT | Arch Gen Psychiatry | Baanbrekend Cross-National Collaborative Panic Study (n=526). Alprazolam aanzienlijk superieur aan placebo bij agorafobie met paniekaanvallen en paniekstoornis. |
| 3282479 | 1988 | Multicenter-RCT | Arch Gen Psychiatry | Effecten van onderbreking bij 126 patiënten: 97% van alprazolampatiënten verslechterd tijdens afbouw. Documenteert afhankelijkheidsrisico. |
| 2651490 | 1989 | 3-armig RCT | J Clin Psychopharmacol | Alprazolam versus propranolol versus placebo (n=55). Resultaten ondersteunen werkzaamheid van alprazolam maar niet propranolol voor paniekstoornis met agorafobie. |
| 8101126 | 1993 | Gecontroleerde studie | Br J Psychiatry | Cross-nationaal RCT (n=154): alprazolam 5 mg/dag ± blootstelling voor chronische paniekstoornis met agorafobie. Alprazolam effectief op korte termijn, maar winsten gingen verloren bij vervolgmeting zonder behandeling van 6 maanden. |
| 7802851 | 1994 | Gecontroleerde studie | Br J Psychiatry | Veiligheids- en bijwerkingsprofiel van alprazolam versus placebo bij agorafobie met paniekstoornis. Documenteert bijwerkingenprofiel. |
| 38014714 | 2023 | Netwerkmetaanalyse | Cochrane Database Syst Rev | Cochrane-netwerkmetaanalyse van farmacologische behandelingen voor paniekstoornis bij volwassenen. Hoogste-rangsbewijssynthese. |
| 21869686 | 2011 | Meta-analyse | J Clin Psychopharmacol | Meta-analyse van alprazolam versus andere benzodiazepines voor paniekstoornis (8 studies, n≥631). Geen significante verschillen in werkzaamheid tussen alprazolam en andere benzodiazepines. |
| 9259039 | 1997 | Langetermijnvervolgonderzoek | Psychother Psychosom | 3,5-jaarsvervolgonderzoek na alprazolam/blootstelling-behandeling voor agorafobie/paniek. Beoordeelt duurzaamheid van behandelingswinsten. |
| 2859580 | 1985 | Vergelijkend onderzoek | Psychiatr Clin North Am | Overzicht van MAOA-inhibitoren en alprazolam-werkzaamheid bij paniekstoornis en agorafobie met klinische richtlijnen. |
| 7921716 | 1994 | Gecontroleerde studie | Br J Psychiatry | Toewijzing van verbetering aan medicatie voorspelt terugval; patiënten die verbetering aan alprazolam toeschreven, hadden slechtere uitkomsten na onderbreking. |
Samenvatting: Agorafobie heeft de sterkste bewijsbasis van alle drie voorspellingen. Meerdere grootschalige, multicenter-RCT’s — inclusief het seminalwerk van Ballenger et al. 1988 (n=526) — en een Cochrane-netwerkmetaanalyse uit 2023 bevestigen alprazolams werkzaamheid. Dit is in feite een reeds gevalideerde indicatie in veel regelgevingsjurisdictie.
Marktinformatie
Het huidige bewijspakket bevat geen gegevens over vergunningafgifte. De dataset meldt 0 licenties en een marktstand van “Niet op de markt” in de bevraagde regelgevingsdatabase.
Voor referentie: alprazolam (merknaam Xanax) is wijd verspreid geautoriseerd in de EU via nationale procedures. Beroepsbeoefenaars dienen de CBG-MEB (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen)-database of de EMA te raadplegen voor huidige Nederlandse vergunningsstatus en goedgekeurde SmPC.
Veiligheidsoverwegingen
Gedetailleerde veiligheidsgegevens (belangrijkste waarschuwingen, contra-indicaties en geneesmiddel-geneesmiddelinteracties) waren niet beschikbaar in het huidige bewijspakket. Echter, op grond van het goed vastgestelde veiligheidsprofiel van benzodiazepines, zijn de volgende risico’s klinisch significant voor elke repurposing-overweging:
- Afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen: Alprazolam heeft hoog afhankelijkheidspotentiaal, met gedocumenteerde onthoudingssymptomen (terugkomende angst, convulsies) zelfs na korte termijngebruik
- Cognitieve functiestoornis: Herhaalde toediening is geassocieerd met geheugenstoornissen en mitochondriale disfunctie (PMID 37801512)
- Vallen en fracturen: Vooral bij ouderen zijn benzodiazepines geassocieerd met verhoogd val- en fractuurrisico
- Ademhalingsdepressie: Het risico neemt toe met gelijktijdig opioidgebruik of bij patiënten met ademhalingsbeperkingen
- Terugkeer van slapeloosheid: Paradoxaal kan benzodiazepine-onderbreking slapeloosheid verergeren
Voor volledige veiligheidsinformatie, raadpleeg alstublieft de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken).
Conclusie en vervolgstappen
Voorspelling 1: Slapeloosheid
Beslissing: Afwachten
Rationale: Hoewel de mechanistische rationale voor alprazolam bij slapeloosheid farmacologisch gezond is (GABA-A PAM → sedatie), bevelen moderne klinische richtlijnen benzodiazepines expliciet af als eerstelijnsbehandeling voor slapeloosheid vanwege afhankelijkheid-, tolerantie- en terugvalrisico’s. Geen voltooid RCT valideert rechtstreeks deze specifieke indicatie. Het beschikbare bewijs (L3) bestaat uit observationele studies en vergelijkende real-world gegevens. Gezien de beschikbaarheid van veiliger alternatieven (bijv. CBT-I, melatonineReceptor-agonisten, duale orexinereceptor-antagonisten), biedt het nastreven van deze repurposing-richting beperkte klinische waarde.
Om door te gaan zou het volgende nodig zijn:
- Head-to-head RCT waarbij alprazolam wordt vergeleken met huidige eerstelijnslapeloosheidsbehandelingen
- Gedetailleerd veiligheidsmonitoringplan gericht op afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen
- Subpopulatieanalyse ter identificatie van patiënten die ondanks risico’s baat kunnen hebben (bijv. slapeloosheid refractair aan eerstelijnmiddelen)
- Volledige werkingsmechanisme- en geneesmiddel-geneesmiddelinteractiegegevens
Voorspelling 2: Benigne paroxismale torticollis van vroegkinderleeftijd
Beslissing: Afwachten
Rationale: Geen bewijs van welke aard ook ondersteunt deze indicatie. De doelpopulatie (zuigelingen) vertegenwoordigt een onaanvaardbaar veiligheidsrisico voor benzodiazepine-blootstelling. Deze voorspelling mag niet worden nagestreefd.
Voorspelling 3: Agorafobie
Beslissing: Doorgaan met waarborgen
Rationale: Meerdere voltooide fase 2/3-RCT’s (inclusief het Cross-National Collaborative Panic Study, n=526) en een Cochrane-netwerkmetaanalyse uit 2023 leveren L1-niveau bewijs ter ondersteuning van alprazolams werkzaamheid bij paniekstoornis met agorafobie. Deze indicatie is reeds goedgekeurd in veel rechtsgebieden, waardoor het een sterke repurposing-kandidaat is. Afhankelijkheidsrisico en terugval bij onderbreking blijven echter aanzienlijke bedenking.
Om door te gaan is het volgende nodig:
- Bevestiging van huidige CBG-MEB-vergunningsstatus voor alprazolam in Nederland
- Beoordeling van de goedgekeurde SmPC ter bepaling of agorafobie reeds onder de paniekstoornis-indicatie valt
- Veiligheidsmonitoringplan met gedefinieerde behandelingsduurlimieten en afbouwprotocollen
- Kosteneffectiviteitsanalyse waarbij alprazolam wordt vergeleken met SSRI’s/SNRI’s (huidige eerstelijnbehandelingen voor agorafobie)
Dit rapport werd gegenereerd op 2026-04-03 op basis van bewijzen verzameld tot 2026-04-03. Resultaten zijn uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden en vormen geen medische raad. Alle kandidaten voor geneesmiddelrepurposing vereisen klinische validatie voordat toepassing plaatsvindt. Raadpleeg alstublieft de SmPC (Samenvatting van de Productkenmerken) en huidige CBG-MEB/EMA-begeleiding voor voorschrijfbeslissingen.
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.