Adenosine

Bewijsniveau: L5

Voorspelde indicaties: 2

Inhoudsopgave

Adenosine
Adenosine: van Supraventriculaire Tachycardie naar Catecholamine-gevoelige Polymorfische Ventriculaire Tachycardie

## Farmaceutisch beoordelingsrapport

Adenosine: van Supraventriculaire Tachycardie naar Catecholamine-gevoelige Polymorfische Ventriculaire Tachycardie

Samenvatting in één zin

Adenosine is een natuurlijk voorkomend nucleoside dat veel wordt gebruikt in de klinische praktijk voor acute beëindiging van supraventriculaire tachycardie (SVT) en als farmacologisch stressagens bij cardiale beeldvorming. Het TxGNN-model voorspelt dat het effectief kan zijn voor Catecholamine-gevoelige Polymorfische Ventriculaire Tachycardie (CPVT), met 1 klinische studie en 13 publicaties die deze richting momenteel ondersteunen. Een tweede voorspelling voor bundelblokkade werd beoordeeld als mechanistisch tegenstrijdig en wordt niet aanbevolen voor verder onderzoek.

Snelle overzicht

Item	Inhoud
Oorspronkelijke indicatie	Beëindiging van supraventriculaire tachycardie (SVT); cardiale stresstesten (geen lokale marktingsvergunning geregistreerd)
Voorspelde nieuwe indicatie	Catecholamine-gevoelige Polymorfische Ventriculaire Tachycardie (CPVT)
TxGNN-voorspellingsscore	99.42% (rang 1.158)
Bewijsniveau	L4 — Preklinische en mechanistische studies
Marktpositie	Niet op de markt (Niet op de markt)
Aantal autorisaties	0
Aanbevolen besluit	Wachtstand — Onderzoeksvraag

Opmerking over voorspelling op rang 1: Het hoogst gerangschikte TxGNN-voorspel voor adenosine was “verouderde bundelblokkade” (score 99.94%). Deskundige beoordeling bepaalde echter een mechanistische richtingsconflict — adenosine vertraagt de AV-knoopgeleiding en zou geleidingssysteemaandoeningen kunnen verergeren. Deze voorspelling had geen ondersteunend bewijs (geen proeven, geen literatuur) en is geclassificeerd als L5 / Wachtstand. Het vervolg van dit rapport concentreert zich op de voorspelling op rang 2 (CPVT), die een aannemelijke mechanistische basis en ondersteunende literatuur heeft.

Waarom is deze voorspelling redelijk?

Adenosine oefent zijn cardiale effecten primair uit via de A₁-adenosinereceptor, waardoor de Gi-eiwitkaskadering wordt geactiveerd. Dit remt adenylylcyclase, verlaagt intracellulair cyclo-AMP (cAMP) en gaat direct in tegen de katecholamine-gedreven sympathische stimulatie die CPVT-episodes triggert. Aangezien CPVT-aritmieën worden teweeggebracht door adrenergische stress die cAMP verhoogt en aberrante calciumfreisetting vanuit het sarcoplasmatisch reticulm (SR) via de ryanodinerceptor (RyR2) bevordert, vertegenwoordigt adenosines vermogen om cAMP te verminderen een mechanistisch rationele tegengestelde strategie.

Een tweede, complementair mechanisme wordt ondersteund door bewijsvoering uit de basiswetenschappen. Blayney et al. (PMID: 23747301) toonden aan dat ATP — dat in vivo snel wordt omgezet in adenosine — rechtstreeks wisselwerkt met het centraal domein van de cardiale ryanodinerceptor (RyR2) dat met CPVT-mutaties is geassocieerd. Dit suggereert dat adenosine (of zijn nucleotideprecursor) het abnormale calciumfrijstellingskanaal dat CPVT-pathofysiologie onderligt, mogelijk rechtstreeks stabiliseert. Bovendien documenteerde een klinisch geval door Sumitomo et al. (PMID: 18313614) succesvolle beëindiging van bidirectionele ventriculaire tachycardie in een CPVT-patiënt met ATP, wat rechtstreeks klinisch precedent biedt.

Het originele klinische gebruik van adenosine (SVT-beëindiging) en de voorspelde nieuwe indicatie (CPVT) zijn beide cardiale aritmieën geworteld in abnormale elektrofysiologie, met overlappende ionenkanaal- en tweede-boodschappermolecuulpaden. De mechanismen wijken echter significant af: SVT omvat re-ingangsschakelingen via de AV-knoop, terwijl CPVT katecholamine-getriggerde calciumverwerkingsstoornissen omvat. Dit verschil betekent dat de therapeutische logica voor CPVT berust op adenosines anti-adrenergische en RyR2-modulerende eigenschappen in plaats van op zijn AV-knoop-blokkeringsmechanisme.

Klinisch proefbewijs

Proevenummer	Fase	Status	Inschrijving	Kernbevindingen
NCT07263139	Fase 2a	Recrutering	10	Veiligheid, tolerabiliteit en verkennende werkzaamheid van AGP100 bij CPVT-patiënten. Test de adenosine/purinergische signaalpad in CPVT maar gebruikt AGP100 (niet rechtstreeks adenosine). Dient als indirecte padvalidering. Nog geen resultaten (geschatte voltooiing juni 2027).

Interpretatie: Er is slechts één geregistreerde proef geïdentificeerd, en deze evalueert AGP100 — mogelijk een adenosineanaloog of prodrug — in plaats van adenosine zelf. Het bestaan van de proef valideert wetenschappelijke belangstelling voor het richten op deze pad voor CPVT, maar rechtstreeks klinisch bewijs voor adenosine in CPVT blijft afwezig. De kleine steekproefgrootte (N=10) en vroege fase beperken het bewijsgewicht verder.

Literatuurbewijs

PMID	Jaar	Type	Tijdschrift	Kernbevindingen
18313614	2008	Geval rapport	Heart Rhythm	Meest rechtstreeks relevant. ATP beëindigde succesvol bidirectionele ventriculaire tachycardie in een patiënt met CPVT — klinisch bewijs van concept voor de adenosine/purinergische pad in CPVT.
23747301	2013	Basisonderzoek (in vitro)	Biochim Biophys Acta	ATP-interactie met het centraal domein van de cardiale ryanodinerceptor (RyR2) dat met CPVT-mutatie is geassocieerd, wat een direct moleculair mechanisme voor adenosine/ATP suggereert in modulatie van het CPVT-defecte kanaal.
41691612	2026	Basisonderzoek (in vitro)	J Physiol	Humane cardiale-neurale microweefsels onthullen dat CPVT ook een ziekte van de sympathische neuron is, ondersteunend de logica dat anti-adrenergische middelen (zoals adenosine) de upstream-trigger zouden kunnen richten.
38776406	2024	Basisonderzoek (in vivo)	Cardiovasc Res	Gentherapie met PDE2A/PDE4B (die cAMP-compartimentering moduleren) voorkomt hartfalen en aritmieën in muizen — valideert de cAMP-pad als therapeutisch doel voor aritmieën.
30209242	2018	Basisonderzoek (in vivo)	Sci Transl Med	SR-calciumlek via RyR2 draagt bij aan aritmie; RyR2-stabilisator rycal S36 normaliseert SR Ca²⁺-lek en verbetert overleving — ondersteunt RyR2-stabilisatie als geldige therapeutische strategie.
23858002	2013	Basisonderzoek (in vitro)	J Gen Physiol	Calsequestrine-regulering van RyR2 in normale en CPVT-omstandigheden — verduidelijkt de luminale Ca²⁺-regulatiestoornissen die CPVT-aritmogenese onderliggen.
40165484	2025	Klinische beoordeling	Europace	Multi-organisatie consensus op farmacologische provocatietesten in cardiale EP, inclusief adenosinegebruik in aritmie-diagnostiek — bevestigt adenosines gevestigde rol in cardiale elektrofysiologie.
21699856	2011	Geval rapport	Heart Rhythm	Abnormale repolarisatie na pacing in CPVT met RyR2-mutatie — toont EPS-bevindingen en aritmisch substraatkarakterisering in CPVT aan.
35577932	2022	Basisonderzoek (in vitro)	Commun Biol	TECRL-deficiëntie veroorzaakt aberrante mitochondriale functie in cardiomyocyten, gekoppeld aan CPVT — vergroot het moleculaire begrip van CPVT-subtypes.
39148245	2024	Klinische beoordeling	Paediatr Anaesth	Beoordeling van pediatrische aritmieën inclusief CPVT-management; noteert adenosinegebruik bij onderscheid maken van aritmietypes — contextualiseert adenosines rol in pediatrische aritmiezorg.

Marktinformatie

Item	Detail
Marktpositie	Niet op de markt (Niet op de markt) — geen marktingsautorisaties op record
Totale licenties	0
Doseervormen	Geen lokaal geregistreerd

Opmerking: Adenosine is internationaal veel beschikbaar (bijv. Adenocard® in de VS/EU) als IV-formulering voor SVT-beëindiging. De afwezigheid van lokale marktingsautorisatie sluit toegang via speciale importroutes of ziekenhuisuitsluitingen niet uit, maar vertegenwoordigt een praktische barrière voor routinegebruik. Voor Nederland specifiek kunnen adenosineproducten beschikbaar zijn via gecentraliseerde EU-marktingsautorisaties (EMA) — dit moet worden geverifieerd met CBG-MEB-dossiers.

Veiligheidsoverwegingen

Gedetailleerde veiligheidsgegevens (SmPC-waarschuwingen, contra-indicaties, geneesmiddel-geneesmiddelinteracties) waren niet beschikbaar in het bewijspakket. Raadpleeg alstublieft de SmPC (Samenvatting van de productkenmerken) voor uitgebreide veiligheidsinformatie.

Bekende veiligheidsoverwegingen voor adenosine (gebaseerd op gevestigd klinisch gebruik):

Voorbijgaande bijwerkingen: Borstdrukt, dyspneu, gezichtsroodheid en korte perioden van asystolie zijn veel voorkomend maar voorbijgaand vanwege adenosines ultrakort halfwaardetijd (<10 seconden)

Contra-indicaties (algemeen): Tweede- of derdegraads AV-blok, ziek sinusknoop-syndroom (zonder pacemaker), ernstig astma/COPD (risico op bronchoconstructie)

Kritische overweging voor CPVT: Adenosines geleidingsvertragend effect moet voorzichtig worden afgewogen bij patiënten die mogelijk gelijktijdige aandoeningen van het geleidingssysteem hebben

Route: Alleen IV-toediening; vereist cardiale monitoring en reanimatie-apparatuur beschikbaar

⚠️ Dit zijn algemene overwegingen. Een formele veiligheidsbeoordeling op basis van de SmPC is vereist alvorens enig klinisch gebruik.

Conclusie en volgende stappen

Besluit: Wachtstand — Onderzoeksvraag

Logica: Adenosine heeft een mechanistisch aannemelijke dubbele basis voor CPVT (anti-adrenergische cAMP-verlaging en mogelijke rechtstreekse RyR2-modulatie), ondersteund door één overtuigend geval rapport (ATP-beëindiging van CPVT-gerelateerde VT) en relevant basiswetenschap. Het bewijs blijft echter op L4-niveau — er zijn geen voltooide klinische proeven van adenosine in CPVT, de enige geregistreerde proef test een ander middel (AGP100), en de literatuur is overwegend preklinisch. Het medicijn wordt ook niet lokaal op de markt gebracht, wat een praktische barrière toevoegt. De TxGNN-voorspelling is wetenschappelijk interessant maar onvoldoende voor klinische actie.

Om verder te gaan, is het volgende nodig:

Werkingsmechanisme verduidelijking: Bevestig adenosines werkingsmechanisme via DrugBank API-query (geïdentificeerde data-lacune DG002) en beoordeel of de A₁-receptorpad voldoende anti-aritmisch effect in CPVT-modellen biedt
AGP100-relatie: Bepaal of AGP100 (NCT07263139) een adenosineanaloog, prodrug of padgerelateerde verbinding is — positieve resultaten in Fase 2a zouden de casus voor adenosine versterken
SmPC-veiligheidsgegevens: Verkrijg gedetailleerde waarschuwingen en contra-indicaties (geïdentificeerde data-lacune DG001, blockade severity) — essentieel voor beoordeling van risico-baat in CPVT-patiënten die mogelijk geleidingsstoornissen hebben
Preklinische validering: Commissie of identificatie van in vivo-studies die adenosine testen (niet alleen ATP) in CPVT-diermodellen (bijv. RyR2-mutant muizen)
Regelgevingspad: Beoordeel beschikbaarheid van adenosine IV-formuleringen via CBG-MEB/EMA-marktingsautorisaties of ziekenhuisimportmechanismen
Beoordeling klinische haalbaarheid: Adenosines ultrakort halfwaardetijd (~10 seconden) kan het nut voor chronisch CPVT-management beperken — evalueer of continue infusie of langwerkend werkende analogen vereist zouden zijn

Dit rapport is alleen voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Kandidaten voor medicijnherzetting vereisen klinische validering alvorens toepassing. Gegevensafsnijding: 2026-04-03.

Disclaimer

Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en vormt geen medisch advies. Klinische validatie is vereist vóór elke klinische toepassing.